成功的癌症科学转化需要哪些要素？| 专访

▎药明康德/报道

编者按：作为一位全球知名的科学家，Sandy Markowitz博士的研究工作转变了我们对结肠癌发展的理解。他的团队发现了关键性的结肠癌抑制基因，解释了为何某些结肠癌具有家族遗传性。他也开发了首个诊断早期结肠癌的粪便DNA测试，带来了评估癌症风险和早期诊断癌症的新手段。2017年，因在胃肠道癌症遗传学领域的多个标志性发现，Markowitz博士获得了美国国家卫生研究院（NIH）的杰出研究员奖。

多年前，凯斯西储大学的Sandy Markowitz博士的团队最初发现了前列腺素降解酶（15-PGDH）——一个非常有意思的信号通路，一方面与结肠癌症预防有关，另一方面在组织再生中也起到重要的作用。后来，Sandy Markowitz博士和德克萨斯大学西南医学中心研究员Joe Ready博士进一步合作，开展15-PGDH抑制剂的化学生物学研究。药明康德平台帮助他们进行大规模化合物合成和手性拆分，支持了早期实验阶段的生物学和安全性研究。后来，这项研究成果孵化出了一家创业公司——位于西雅图的Redeo。2017年，这家生物技术公司获得了590万美元的A轮融资，投资者包括艾伯维（AbbVie），强生创新（Johnson＆Johnson Innovation），礼来（Lilly）等生物医药企业，加速推进帮助组织再生和修复的小分子15-PGDH抑制剂的研发工作。 

Rodeo创立后，与药明康德的合作也变得更为深入。如今，药明康德的化学和生物检测能力正在帮助Rodeo分析新的化合物，DMPK和毒理能力也能够帮助他们进一步分析新化合物的成药特性和耐受性。我们很幸运能够赋能这家新公司的创立和发展。

最近，药明康德对Markowitz博士进行了专访。关于如何开展转化研究，带来具有影响力的科学，他向我们分享了自己的独特洞见。

药明康德：Markowitz博士您好，很高兴有机会和您进行对话。作为凯斯西储大学胃肠道癌症SPORE（GI SPORE）项目的首席研究员，您能否先向我们的读者介绍一下这个项目？

Sandy Markowitz博士：感谢药明康德的专访。SPORE是卓越研究特殊项目（specialized program for research excellence）的缩写，目标是带来转化研究。我所参与的GI SPORE是美国国家癌症中心（NCI）在美国认定的3个胃肠道癌症卓越研究中心之一，我们在那里做出了多个发现，第一个是早期诊断Barrett食管的方法，它已经在临床试验中得到了验证；第二个是针对PIK3CA突变结肠癌的靶向疗法，研究表明这些肿瘤对谷氨酰胺具有依赖性。我们也正在启动一项人体临床试验，使用一种在研谷氨酰胺酶抑制剂来治疗这些癌症患者。

我们的第三个项目跟15-PGDH信号通路有关，这一信号通路在结肠干细胞对结肠损伤的反应中有关键性作用，有望被用于预防癌症，或者帮助组织愈合。这一通路能帮助我们判断使用阿司匹林治疗，是否能有效缓解结肠癌的生物标志物。临床前的小鼠模型则表明， 靶向这一信号通路的药物可能对治疗结肠炎有益，并且可能成为骨髓移植后加快骨髓恢复的疗法。它还可以在其它人类疾病的模型中帮助受损组织的愈合。

药明康德：您的团队最初是怎么发现15-PGDH信号通路的？

Sandy Markowitz博士：我的实验室早些年的一个发现是找到了在人类癌症中让TGF-β信号通路失活的第一个基因突变，并揭示了TGF-β失活是人类结直肠癌的标志之一。

为什么TGF-β通路在结直肠癌中会出现突变性失活？我们进行了一项信息学研究来寻找TGF-β在肠道中的下游效应子，并由此找到了15-PDGH。我们发现TGF-β在肠道中激活15-PGDH，而15-PGDH本身在肠道中是一个强力肿瘤抑制因子。它的作用方式之一是调控干细胞对肠道损伤的反应。

我们推测抑制15-PDGH能够保护粘膜不受损伤。通过基因敲除研究，以及使用与Joe Ready博士共同发现的15-PDGH小分子抑制剂，这个想法最终得到了证实。其中，抑制剂的使用能让我们在不同器官中迅速研究15-PDGH，揭示这一通路在多种组织中的作用。这些研究表明15-PDGH能够保护组织不受损伤，或者在多种模型中加快组织损伤的愈合。其中包括保护肠道不受结肠炎损害，加快骨髓移植后的骨髓恢复，以及加快肝脏手术后的肝脏再生。

总的来看，这是一个非常有意思的信号通路，一方面它在结肠癌症发生和预防结肠癌中起作用，另一方面它同时在组织再生中起到非常重要的作用。我认为我们能够将这两个方面区分开，在合适的条件下对其进行驾驭。

药明康德：看来15-PDGH的确是一条非常独特的信号通路。我们再来聊聊您共同创立的Rodeo Therapeutics吧。它专注的也是15-PDGH通路？

Sandy Markowitz博士：是这样的。Rodeo专注推进15-PGDH小分子抑制剂的进一步研发，让它进入人体临床试验，作为一种非免疫抑制性的创新疗法治疗结肠炎和炎症性肠炎。此外在骨髓移植过程中，它可以加快白细胞和中性粒细胞的恢复，防止很多因为骨髓移植而产生的致命并发症。如果在移植后，患者自己的白细胞没有恢复的话，他们非常容易受到感染。

谈到Rodeo的建立，我也要特别感谢药明康德。对我们而言，药明康德提供了宝贵、必需、且不可代替的赋能性帮助。在创建Rodeo前，我和Joe Ready博士一起合作，推进15-PGDH抑制剂的化学生物学研究。在这个项目的早期，药明康德帮助我们大规模合成Joe Ready博士实验室开发的第一个化合物，然后送到我的实验室进行生物检测。对这些化合物的大规模合成和手性拆分，让我们有足够的化合物来进行早期生物学和安全性研究。

Rodeo创建后，与药明康德的合作也变得更为深入。如今，我们正得益于药明康德的多种平台能力——其化学和生物检测能力可以帮助我们分析新的化合物，DMPK和毒理能力也能够帮助我们进一步分析新化合物的成药特性和耐受性。我们很幸运能够与药明康德合作。

药明康德：很高兴能够为Rodeo赋能。在Rodeo之外，您能和我们的读者分享其他的一些创业经历吗？

Sandy Markowitz博士：我是医学肿瘤学出身，所以我有很强的欲望将实验室中的发现转变成造福人类的实践手段。我们在这方面也取得了不错的成绩。 例如，我的实验室参与了遗传性结肠癌（又称Lynch综合征）的研究。我们发现有的结肠癌患者虽然其癌症不是遗传性的，但是患癌的原因是在与Lynch综合征相关的基因上出现了甲基化。我们开发了一款诊断这种结肠癌的测试，并获得了一项专利。包括梅奥诊所在内的很多大型诊断实验室都使用这项专利中的手段来管理这些患者。他们虽然在分子生物学角度上与Lynch综合征患者非常类似，但是患病风险不会扩散到其它家庭成员。

▲Sandy Markowitz博士的实验室团队（图片来源：Case Western Reserve University官网）

这一经历让我的实验室对使用甲基化DNA诊断结肠癌产生了兴趣。我们是最早通过识别粪便中DNA甲基化状态的变化，来诊断结肠癌的方法的团队之一。我们在十几年前将这项技术的研发许可授予了Exact Sciences公司。它和LabCorp使用这一技术，开发出第一个检测结肠癌的粪便DNA测试。它的市场名是ColoSure，这是现在Cologuard测试的前身。

最近，我们将使用甲基化DNA检测癌细胞的概念应用在食道癌领域，开发了一种能够检测食道癌和癌前病变中DNA变化的测试。我们同时发明了一种伴随诊断的医疗器械，它是一个能够被吞咽的小气球，不需要内镜就能够从人的食道中获取样本。我们也创建了一个叫做Lucid Diagnostics的初创公司来推广这项技术。

可以看到，我们在进行转化研究，将研究带给患者方面有良好的纪录，但是这些都是在分子诊断领域。对于我们来说，Rodeo的新颖之处在于我们有机会尝试医疗领域。新疗法有机会直接改变患者的生活，这让我们兴奋不已。

药明康德：我们再来聊聊当下生物技术公司创业的大环境吧。在进行科学研究和为研究募资方面，您看到了哪些变化和趋势？大环境和以前相比有什么变化？

Sandy Markowitze博士：我会说跟我最初开始时相比，现在有很多“大科学”项目。越来越多的具有影响力的科学研究是由不同的团队合作完成。他们可以从不同的角度来审视一个问题，比如从分子生物学、生物化学、药理学、遗传学和信息学等角度。没有一个人能够拥有所有的专长和能力。你现在看到科学论文有很多作者，而且使用很多不同技术来研究一个问题。科学研究的规模与以前相比大了很多，这一方面更具挑战性，同时也更为有趣。

另外，科学研究也变得更为昂贵了。在《科学》杂志上发表一篇论文可能需要上百万美元的投入。而且，让研究成果走出实验室，转化为在人们身上的应用需要的成本更高。我认为如今人们对转化研究的兴趣更高了。与我最初开始研究时相比，目前学术界与CRO和医药公司之间的关系更为紧密，工业界也对科研成果的应用有了更高的兴趣。这一方面产生了更多的机会，另一方面，这意味着你需要解决转化研究的资金需求问题，并且需要将研究项目推进到一定成熟度，让你有机会能展开合作。

药明康德：您工作的凯斯西储大学的创业氛围如何？它周围的生态系统是怎样的？

Sandy Markowitz博士：凯斯西储大学在创业方面给与了极大支持。在Rodeo公司成立之前的早期阶段，我们从大学医学院专门推动转化研究和商业活动的项目中获得了资金支持。我们还通过哈灵顿发现研究所（Harrington Discovery Institute）设立的鼓励药物研发和推广的项目中获得了资金，并获得了导师咨询委员会的帮助。这些导师都曾是大型医药公司里的资深人士，他们能够帮助我们了解药物研发的过程，以及一个项目需要成熟到哪种程度才会吸引生物技术公司的兴趣。而且，克里夫兰和NIH资助的国家加速创新中心（National Center for Accelerating Innovation）也对我们进行了投资。

对于Lucid公司来说，我们从Coulter基金会获得了投资，它在凯斯西储大学有一个鼓励医疗器械和创新的项目。我们也从俄亥俄州获得了投资，它的第三前沿计划（Third Frontier）鼓励在俄亥俄州的技术开发。所以，在本地我们有一个非常丰富的生态系统，很多机构愿意帮助人们将技术推向市场。

此外，我也很高兴在与Accelerator Life Science Partners、药明康德、以及强生等公司的合作中，能够获得许多开发的机会。

药明康德：非常感谢您的分享！在访谈的最后，您有什么想和年轻人分享？如果一个想在学术界或工业界进行科研的年轻科学家向您求教，您会对他说什么？

Sandy Markowitz博士：我会说现在的时机是最好不过的了。现在的技术能让我们迅速完成以前无法想象的工作。当我最开始研究癌症遗传学时，克隆并且测序一个基因要花几年的时间，全国也只有少数几个实验室能够真正做好这项工作。现在，这不过是一个高中生在实验室里的暑期项目，顺利的话，两天内就能够完成。现在唯一的局限是人类的想象力。所以我会鼓励年轻的科学家从大处着手，思考什么是最重要的，哪些问题能够带来真正的变化，能够影响人们的生活？然后你需要倾尽所有，去回答这些问题。

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