癌症之王“饿肚子”的时候，送来“外卖”的居然是神经细胞？
▎药明康德内容团队编辑
胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是所有实体瘤中，致死率最高的癌症类型之一，这也让它得到了“癌症之王”的称号。胰腺癌致死率高的原因有很多，其中一个原因是胰腺癌细胞能够促进肿瘤周围形成致密的基质组织，让它们阻碍药物的渗透。然而，这种肿瘤的生长同时会压迫周围的血管，导致血流提供的营养物质的缺失，其中包括一种叫丝氨酸（serine）的氨基酸是蛋白合成的重要原料，有了它肿瘤细胞才能继续增殖。那么，胰腺癌细胞是如何解决“饿肚子”的问题呢？
今日发表在顶尖科学杂志《细胞》上的一项研究发现，“饿肚子”的胰腺癌细胞会吸引神经细胞的轴突向肿瘤内部生长，而且，这些轴突会分泌丝氨酸，为“饿肚子”的胰腺癌细胞送来“外卖”，恢复它们的生长。
很多胰腺癌患者的一个常见症状是神经痛，严重的神经痛让他们甚至需要手术来缓解疼痛。以往的研究也显示，大多数胰腺导管腺癌受到外周神经的支配，而且神经支配与患者的预后不良相关。这意味着神经支配可能起到支持肿瘤生长的作用。
胰腺癌的另一个重要特征是很强的“找食”能力，在营养缺乏的情况下，癌细胞能够改变自身的代谢通路，利用自噬作用（消化细胞自身的细胞器和蛋白），以及基质成纤维细胞和巨噬细胞释放的代谢物满足自身的代谢需求。而神经细胞可以分泌氨基酸作为神经递质，包括甘氨酸（glycine）和丝氨酸。这让神经元成为向肿瘤输送养分的理想通道。因为支配肿瘤的轴突虽然处于营养缺乏的肿瘤微环境中，但是伸出轴突的神经元细胞体却位于血管周围营养丰富的环境中，可以通过轴突向肿瘤递送营养。那么，“饿肚子”的肿瘤细胞是如何吸引神经支配肿瘤，送来“外卖”的呢？
▲这项研究的图片摘要（图片来源：参考资料[2]）
研究人员发现，胰腺癌细胞在缺乏丝氨酸的情况下，会改变mRNA转译生成蛋白的过程。mRNA是指导蛋白合成的信使，细胞中的核糖体通过阅读它们携带密码子（codons），利用与密码子对应的氨基酸合成多肽链。与丝氨酸对应的有6个密码子，而在丝氨酸缺乏的情况下，胰腺癌细胞会降低其中两个密码子（TCC和TCT）的转译水平。这让胰腺癌细胞能够降低一些需要丝氨酸的蛋白的合成，但是同时保证其它应激蛋白的生产，其中包括神经生长因子（NGF）。NGF的一个特点是编码它的mRNA中TCC和TCT密码子很少。
NGF的一个重要功能就是促进神经生长，胰腺癌细胞通过分泌NGF，能够促进神经向肿瘤深处生长，为细胞带来必需的丝氨酸。
“我们的研究进一步证明了胰腺癌惊人的代谢适应性，这是它们如此致命的重要原因之一。“研究的通讯作者，纽约大学朗格尼医学中心（NYU Langone Health）的Alec Kimmelman博士说，“利用神经将血流中获得的营养转送到营养缺乏的胰腺癌肿瘤微环境中是一种令人惊叹的适应性反应，它可能带来干扰这一过程的治疗方法。”
▲Alec Kimmelman博士（图片来源：纽约大学朗格尼医学中心官网）
在这篇论文中，研究人员也已经在探索潜在疗法方面做出了努力。他们发现用不含丝氨酸的食物喂养携带胰腺癌肿瘤的小鼠能够将肿瘤的生长速度降低50%。为了阻断轴突生长进入肿瘤，研究人员使用了一款已经获得FDA批准的抗癌药物，它就是拜耳（Bayer）公司和Loxo Oncology联合开发的“不限癌种”疗法Vitrakvi（larotrectinib）。Vitrakvi是一款靶向抑制NGF的受体Trk活性的精准疗法，通过抑制NGF的信号传导，它可以抑制神经向肿瘤内部生长。
这款新药与不含丝氨酸的饮食联用，能够将小鼠中肿瘤生长的速度再降低50%。这一结果也表明神经的生长确实能够支持胰腺癌细胞在缺乏丝氨酸的环境中生长。
“40%的胰腺癌患者携带的肿瘤无法生成丝氨酸，由于Trk抑制剂已经获得FDA批准治疗某些癌症，它们可能与低丝氨酸饮食联用，为接受过手术治疗的患者提供益处。”这项研究的第一作者，Kimmelman实验室的博士后Robert Banh博士说，“我们需要进行临床试验来确认这一策略能否降低肿瘤复发。”
参考资料：[1] Nerves Keep Pancreatic Cancer Cells from Starving. Retrieved November 2, 2020, from https://www.prnewswire.com/news-releases/nerves-keep-pancreatic-cancer-cells-from-starving-301164938.html[2] Banh et al, (2020). Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.016.
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