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靶向蛋白降解疗法是目前新药研发领域的热点之一，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery今年发布的一篇综述文章指出，到今年年底，将有至少15款靶向蛋白降解疗法处于临床开发阶段。在这一领域，Arvinas公司靶向雄激素和雌激素受体的PROTAC分子已经在临床试验中获得概念验证。今日这一领域再次传来捷报，Nurix Therapeutics公司宣布，其靶向降解布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）的在研疗法NX-2127在1期临床试验中不但能够降解超过90%的BTK蛋白，而且在一名慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中展现初步临床活性。新闻稿指出，这是靶向蛋白降解策略在血液恶性肿瘤患者中首次获得临床概念验证。
靶向蛋白降解剂可以在与特定靶标蛋白结合的同时，募集E3泛素连接酶，给靶标蛋白加上泛素“标签”，让它们被细胞的蛋白酶体降解。靶向蛋白降解剂不需要与影响蛋白活性的位点紧密结合就可以发挥作用，它不但可能解决对传统小分子抑制剂的耐药性，还可以靶向多种“不可成药”靶点。Nurix公司的技术平台使用DNA编码化合物库（DEL）对与E3连接酶结合的化合物和与靶标蛋白结合的化合物进行快速筛选，然后将这两种化合物结合在一起，生成能够将E3连接酶募集到靶标蛋白附近的靶向蛋白降解剂。
▲Nurix公司的靶向蛋白降解剂开发平台（图片来源：Nurix Therapeutics公司官网）
其在研疗法NX-2127是一款具有双重活性的口服小分子，它不但具有降解BTK的活性，而且具有免疫调节药物的特性，因此可能在治疗多种血液恶性肿瘤方面具有广泛的潜力。在临床前研究中，它能强力抑制对传统BTK抑制剂耐药的肿瘤细胞系生长。
▲NX-2127强力抑制传统BTK抑制剂耐药的肿瘤细胞系生长（图片来源：Nurix Therapeutics公司官网）
在这项1a/1b期临床试验中，总计6名B细胞血液恶性肿瘤患者接受了剂量为100 mg或200 mg的NX-2127的治疗。这些患者均接受过BTK靶向抑制剂的治疗，然而疾病复发或出现进展。试验结果显示，不论患者初始BTK水平如何，NX-2127均显著降低外周血中的BTK水平。在100 mg剂量BTK降低幅度超过80%，在200 mg剂量BTK降低幅度超过90%。临床前研究显示，这种水平的BTK降解与抗肿瘤活性相关。比如在临床前淋巴瘤动物模型中，外周血BTK降解达到80%与肿瘤生长抑制74%相关，而BTK降解达到90%与肿瘤生长抑制100%相关。
▲NX-2127显著降低BTK水平（图片来源：Nurix Therapeutics公司官网）
目前接受治疗的6名患者中，5名患者仍然在接受治疗。其中，一名患者已经接受100 mg剂量NX-2127治疗超过16周。这名患者曾经接受过两种BTK抑制剂的治疗，检测发现它的白血病细胞中68%在编码BTK的基因上出现突变，尤其在与伊布替尼（ibrutinib）耐药性相关的C481位点出现多种突变。试验结果显示，这名患者接受治疗后BTK水平稳定下降80%左右，而且最近的一次评估显示获得部分缓解，他的多项临床指标也在持续获得改善。
▲一名接受剂量为100 mg的NX-2127治疗的患者获得部分缓解（图片来源：Nurix Therapeutics公司官网）
安全性方面，NX-2127没有导致患者死亡或治疗相关的严重不良事件，在目前的剂量未发现剂量限制性毒性。“这些初步数据是靶向蛋白降解在血液恶性肿瘤患者中的首个作用机制验证。”Nurix总裁兼首席执行官Arthur T. Sands博士说，“这意味着降解BTK作为一种血液恶性肿瘤的新治疗策略迈出了重要一步，NX-2127也达到了临床开发的关键性里程碑。”参考资料：
[1] Nurix Therapeutics Announces Initial Data from the First Phase 1a Dose Escalation Trial of NX-2127 in Patients with Relapsed or Refractory B Cell Malignancies. Retrieved October 27, 2021, from https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-announces-initial-data-first-phase-1a-dose
[2] Nurix Therapeutics Form 8-K. Retrieved October 27, 2021, from https://ir.nurixtx.com/static-files/ec6684e6-bc5a-445b-a2ad-f1b479794b9c
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