▎药明康德内容团队编辑
今日，在研发日活动上，诺华（Novartis）公司高管介绍了该公司的最新研发管线和技术平台布局。首席执行官Vas Narasimhan博士指出，截至2026年，诺华的研发管线中有望有20款潜在重磅药物获批。此外，该公司将着重布局创新治疗模式的技术平台，推动新一代医药的开发。今天，药明康德内容团队将与读者分享研发日上的精彩内容。
诺华的肿瘤学研发管线中包含超过30种新分子实体。其中，sabatolimab是一款潜在“first-in-class”抗TIM-3单克隆抗体。通过与髓系免疫细胞结合，可能增强它们的抗白血病活性。同时它还能够与白血病干细胞结合，抑制这些干细胞的自我更新。在治疗急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）的1期临床试验中已经表现出持久的活性。
▲Sabatolimab简介（图片来源：诺华官网）
在靶向KRAS信号通路方面，JDQ443是一款口服选择性KRAS G12C共价抑制剂，能够不可逆地将KRAS G12C锁定在失活状态，在临床前研究中表现出良好的抗癌活性。
▲JDQ443简介（图片来源：诺华官网）
TNO155是一款潜在“first-in-class”SHP2抑制剂，它可以与其它靶向疗法或者免疫检查点抑制剂疗法联用，提高治疗效果。
▲TNO155简介（图片来源：诺华官网）
针对MAPK信号通路，诺华还开发了靶向通路中其它信号节点的创新靶点，目前正在探索不同疗法组合的作用。
在CAR-T疗法研发方面，诺华公司的T-Charge技术平台能够保存T细胞的干细胞特征，这一平台的目标是减少CAR-T细胞在体外扩增的时间，只需要不到两天就能够完成CAR-T细胞的生产。由于保存了T细胞的干细胞特征，当CAR-T细胞输注到患者体内后，可以在患者体内大幅度增殖。与已有CAR-T疗法相比，使用T-Charge平台生产的细胞输注到患者体内的剂量可以减少10~50倍。诺华计划将使用T-Charge技术平台作为未来细胞疗法开发的基石。
▲T-Charge技术平台简介（图片来源：诺华官网）
利用这一平台，该公司已经开发了靶向CD19的CAR-T疗法YTB323，和靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法PHE885。在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的1期临床试验中，YTB323达到75%的完全缓解率。PHE885在治疗多发性骨髓瘤患者的1期临床试验中，获得100%的客观缓解率。
▲使用T-Charge技术平台开发的CAR-T疗法（图片来源：诺华官网）
诺华开发的NIS793是一款潜在“first-in-class”TGFβ抑制剂，能够选择性抑制所有TGFβ亚型。抑制TGFβ不但可以降低组织纤维化，增强化疗药物的渗透，而且具有恢复抗肿瘤免疫反应，以及降低肿瘤生长、血管增生和肿瘤转移的潜力。目前，它在临床试验中与标准治疗联用，一线治疗胰腺癌。
▲NIS793简介（图片来源：诺华官网）
诺华的remibrutinib是一款潜在“best-in-class”的BTK抑制剂。它能够与B细胞和髓系细胞的BTK酶共价结合，在强力抑制BTK活性的同时，减低药物的全身性暴露，降低不良事件和药物相互作用的风险。它在治疗慢性自发性荨麻疹的2期临床试验中已经显示出良好的效力和安全性。诺华已经启动3期临床试验，检验它治疗复发型多发性硬化患者的效果。
▲Remibrutinib简介（图片来源：诺华官网）
Branaplam是一款口服RNA剪接调节剂，它通过驱动编码亨廷顿蛋白的mRNA的降解，降低亨廷顿病患者体内亨廷顿蛋白的表达水平。它具有成为首个改变亨廷顿病疾病进程药物的潜力。它已经在健康志愿者中进行的1期临床试验中获得概念验证。诺华将在年底启动2b期临床试验，在早期亨廷顿病患者中评估它的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征。
▲Branaplam的作用机制（图片来源：诺华官网）
今日，诺华还宣布与优时比（UCB）达成研发合作，共同开发潜在“first-in-class”α突触核蛋白错误折叠抑制剂，治疗帕金森病（详情请见今日药明康德推送第3条）。
诺华的RNAi疗法Leqvio（inclisiran）已经获得欧盟的批准上市。它是首款降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的RNAi疗法，每年只需要两针，就能够在临床试验中将LDL-C水平降低高达52%。诺华的目标是将Leqvio开发成为降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险的标准疗法。该公司计划启动包含超过7.5万人的全球性研发项目，验证Leqvio在预防心血管疾病方面的作用。另一款降低心血管疾病风险的在研疗法是靶向脂蛋白（a）的反义寡核苷酸（ASO）疗法pelacarsen（TQJ230）。它通过降解编码脂蛋白（a）的mRNA，降低肝脏中脂蛋白（a）的表达水平。
▲Pelacarsen作用机制（图片来源：诺华官网）
在2b期临床试验中，98%的患者在接受pelacarsen治疗后，脂蛋白（a）水平降低到50 mg/dL以下，这是降低心血管疾病风险的阈值。目前它正在3期临床试验中接受检验。在治疗肾脏疾病方面，iptacopan（LNP023）是一款潜在“first-in-class”的口服选择性补体因子B抑制剂。补体信号通路在多种罕见肾病和血液疾病中起到重要作用。Iptacopan已经在治疗IgA肾病和C3肾小球病的2期临床试验中获得积极结果，也获得美国FDA授予的突破性疗法认定，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
▲Iptacopan简介（图片来源：诺华公司官网）
Narasimhan博士指出，生物医药产业正在向新技术平台转移，而诺华也将继续布局蛋白降解、基因疗法、细胞疗法、RNA、放射性配体疗法等新技术平台，开发创新疗法。
在蛋白降解领域，诺华生物医学研究所已经拥有一个包含多款双功能性蛋白降解剂和分子胶的研发管线。诺华还与Dunad Therapeutics和Orionis Biosciences公司达成合作，开发新一代蛋白降解剂和创新分子胶。
▲诺华在靶向蛋白降解领域的合作方向（图片来源：诺华公司官网）
在基因疗法领域，诺华计划在三个方向进行创新，包括使用AAV载体递送反义寡核苷酸或者抗体，改善AAV载体的组织靶向性，以及开发基因表达可以关闭或打开的转基因。
▲诺华在基因疗法领域的主要研究方向（图片来源：诺华公司官网）
在这些进展之外，诺华公司还介绍了其它新兴疗法以及扩展获批疗法适应症的研发布局，限于篇幅，本文不再一一赘述。向药明康德回复“诺华研发日”，即可获得200多页的诺华公司2021研发日会议报告文件。干货满满，不容错过！参考资料：
[1] Novartis R&D day spotlights attractive growth profile, underpinned by strong in-market brands, 20 potential high value pipeline assets, and technology platforms. Retrieved December 2, 2021, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-rd-day-spotlights-attractive-growth-profile-underpinned-strong-market-brands-20-potential-high-value-pipeline-assets-and-technology-platforms
[2] Novartis R&D Day. Retrieved December 2, 2021, from https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/novartis-r-d-day-2021-presentation.pdf
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