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今日，默沙东（MSD）公司宣布与Orna Therapeutics公司达成研发合作，共同发现和开发基于环形RNA（circular RNA）的多个研发项目，包括在传染病和肿瘤学领域的疫苗和疗法。Orna将获得1.5亿美元前期付款和高达35亿美元的里程碑付款。近两年来，mRNA新冠疫苗的成功让RNA疗法跃居药物开发前沿，而环形RNA作为RNA疗法开发领域的新兴技术，有望解决线形mRNA面对的多种挑战，因此迅速得到业界的关注。近日，《自然》子刊Nature Biotechnology专门发文介绍了Orna这家新锐的技术平台，默沙东的垂青也再次显示了环形RNA的广阔潜力。
mRNA技术在新冠疫苗方面的成功也激发了科学家们探索mRNA在其它疫苗和疗法开发方面的应用。不过mRNA技术的广泛应用也面临着多种挑战。BioNTech公司首席执行官Uğur Şahin博士曾经指出，解决mRNA及其载体激发的免疫原性是mRNA疫苗和疗法开发需要解决的最大挑战之一。很多疗法需要将高剂量的mRNA药物反复注射到患者体内几个月甚至几年来维持蛋白的表达水平，这时目前的技术进展还不足以克服mRNA或脂质纳米颗粒（LNP）本身的免疫原性问题。此外，mRNA分子的稳定性仍然不高，因此每个分子能够生成的治疗性蛋白数量有限。环形RNA提供了解决这些挑战的独特方式。环形RNA是一种在哺乳动物细胞中天然存在的RNA。它们通过RNA前体的不同剪接方式而生成。科学家们发现，在环形RNA中加入病毒RNA中负责启动蛋白合成的IRES序列，可以让环形RNA与核糖体结合，启动蛋白合成。与线形mRNA相比，环形RNA的一大优势是稳定性，环形RNA的结构让它们能够避免被先天免疫系统和核酸外切酶识别，不但显著降低了免疫原性，而且具有更高的稳定性。此外，环形RNA由于不需要添加5’的帽子（cap）和3’端的多聚腺苷酸尾（poly-A tail）。在生产过程上可能并不比合成线性mRNA更为复杂。而且，与线形RNA相比，环形RNA折叠产生的构象更为小巧，使用同样的LNP可以装载更多的环形RNA，提供RNA疗法的递送效率。
▲Orna公司的环形RNA合成方式（图片来源：Orna公司官网）
环形RNA由于它的独有特征，被多家新锐公司用于进行潜在疗法和检测的开发。Orna Therapeutics公司内部管线的主攻方向是利用环形RNA的稳定性，通过在T细胞中引入表达抗体嵌合受体（CAR）的环形RNA，在人体内直接生成CAR-T细胞疗法，从而避免从患者体内分离细胞，在体外进行工程化改造的繁琐过程。该公司在今年首次公布了这一疗法在动物模型中的概念验证数据，在小鼠模型中，其oRNA-LNP复合体能够达到清除癌细胞的效果。此外，该公司还首次使用非病毒递送方式，将编码全长抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的环形RNA递送到了人类细胞内部，并且表达抗肌萎缩蛋白。编码抗肌萎缩蛋白的基因是人体中最大的基因之一，传统的基因疗法由于AAV载体的载荷有限，只能够递送表达“精简版”抗肌萎缩蛋白的转基因。这些数据是为DMD患者开发递送表达全长肌萎缩蛋白的基因疗法的第一步。去年由著名风投机构Flagship Pioneering创建的Laronde公司使用类似的技术，利用环形RNA作为表达蛋白的载体。Laronde公司表示，该公司的模块式环形RNA设计让它可以通过替换需要表达的转基因模块，让环形RNA表达任何类型的蛋白。该公司的目标是在10年内开发100款RNA药物。其前任首席执行官Diego Miralles博士在今年的药明康德全球论坛上表示，这种可编程的疗法开发是提高生物医药产业研发效率的重要驱动力之一。
图片来源：Laronde公司官网
相关阅读：如何变革生物医药研发生产力？| 药明康德全球论坛实录而名为Chimerna Therapeutics的初创公司从另一个角度利用环形RNA的稳定性。该公司开发的创新疗法是一类基于环形RNA，与蛋白质结合的适体（apatmer）。适体通常由一段单链寡核苷酸序列组成，与小分子药物相比，它们可以与蛋白的整个表面结合，用于靶向小分子难于靶向的“不可成药”靶点。然而， RNA适体面对的挑战是它的稳定性不够高，因此在细胞内无法积累到足够的浓度，起到抑制蛋白的效果。环形RNA的稳定性让RNA适体有望在细胞中达到产生治疗效果的浓度。
▲基于环形RNA的适体（图片来源：Chimerna公司官网）
在中国，环码生物和圆因生物均在去年完成融资，致力于开发基于环形RNA的疫苗和疗法开发。目前，环形RNA疗法开发仍然处于早期阶段，它也需要克服独有的挑战。比如，基于IRES序列驱动的蛋白表达能否产生足够蛋白，以及能否继续降低环形RNA本身和生产过程中产生的免疫原性。可喜的是，科学家已经在解决这些挑战方面取得了进展。近日在Nature Biotechnology上发表的一项研究中，斯坦福大学的研究团队系统性地对环形RNA多个部件进行优化，可以将蛋白表达水平提高几百倍，在体外实验中蛋白表达水平高于线形mRNA。
期待在资本的助力下，这一创新技术能够早日进入临床开发阶段，展现它治疗疾病的潜力。
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参考资料：
[1] Merck and Orna Therapeutics Collaborate to Advance Orna’s Next Generation of RNA Technology. Retrieved August 16, 2022, from https://www.merck.com/news/merck-and-orna-therapeutics-collaborate-to-advance-ornas-next-generation-of-rna-technology/
[2] Orna Therapeutics Raises $221 Million Series B Financing to Advance Circular RNA Platform and Accelerate Programs to the Clinic. Retrieved August 16, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/orna-therapeutics-raises-221-million-series-b-financing-to-advance-circular-rna-platform-and-accelerate-programs-to-the-clinic-301605928.html
[3] Orna Therapeutics: circular logic. Retrieved August 16, 2022, from https://www.nature.com/articles/d41587-022-00005-1
[4] 环码生物科学创始人王泽峰教授：环形RNA技术还“年轻”，未来“大有可为”！Retrieved August 16, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzUxMTY5MzM5OQ==&mid=2247528135&idx=1&sn=cebe9e6598ace2c101682b632e69286d&chksm=f96de9ffce1a60e9ebdb79fd68ce8ae1f3db4185965565892cec54a5fd1790a6fcfc38536ee8#rd
[5] Circular Genomics Closes $4.5M Series Seed Investment. Retrieved August 16, 2022, from https://www.circulargenomics.com/circular-genomics-closes-4-5m-series-seed-investment
[6] Engineering circular ribonucleic acids (circRNAs) for improved protein production. Retrieved August 16, 2022, from https://phys.org/news/2022-08-circular-ribonucleic-acids-circrnas-protein.html
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