在创新药研发领域，RNA疗法是备受瞩目的方向之一。近两年来，mRNA新冠疫苗的成功开发更是让RNA疗法跃居药物研发前沿。当前，行业正在探索各种不同RNA药物的潜力，环形RNA就是备受关注的一种。尤其是在2021年，全球范围内多家专注环形RNA研究的新锐公司相继完成融资，这进一步引起了业界对环形RNA这一前沿技术的关注。环形RNA是一种在哺乳动物细胞中天然存在的RNA，它们通过RNA前体的不同剪接方式而生成。过去几年中，得益于基础研究领域取得的重大进展，环形RNA疗法已开始逐渐进入产业化阶段。那么，在药物开发领域，环形RNA到底有何优势？作为一种处于产业化早期阶段的前沿疗法，环形RNA药物的开发又面临哪些挑战？产学研间又该如何通过合作加速这一新型疗法的产业化？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了中科院上海营养与健康研究所研究员、环码生物科学创始人王泽峰教授。王泽峰教授在RNA领域拥有20多年的研究经验，他和团队的研究成果曾在多家国际知名期刊发表，包括Cell、Molecular Cell、Cancer Cell、Nature Methods等等。2021年，他联合创立环码生物，希望基于该公司独特的环形RNA技术平台开发核酸药物。成立以来，环码生物已完成两轮融资，投资方包括凯泰资本、杏泽资本、险峰旗云、昆仑资本、倚锋资本等。王泽峰教授本科就读于清华大学。与众不同的是，出于对新技术的热爱，他的本科修了两个专业，一个是生物科学与技术，另一个是计算机工程与技术。这一选择也为他之后的工作和创业埋下了伏笔。本科毕业后，王泽峰教授去了中科院生物物理所读分子生物学硕士。而后，他又去约翰霍普金斯医学院攻读了生物化学专业博士，并在麻省理工学院生物系进行了博士后研究。2014年，已在海外拿到终身教职的王泽峰教授毅然决然地选择回国，因为他遇到了一个可以让他实现自己最初梦想的机会。“科学的发展都是靠技术推进的。计算生物学一直是我的兴趣所在，我一直认为生物学未来的飞速发展离不开计算机学的支持。所以，当我在2014年看到中国科学院上海生命科学研究院马普计算生物学研究所的招聘信息时，我毫不犹豫选择了回国，因为我觉得这是一个可以让我充分发挥自己所学的机会。”王泽峰教授表示。王泽峰教授的研究领域主要围绕RNA来开展，研究方向包括RNA干扰（RNAi）、RNA剪接和加工、RNA结合蛋白的合成生物学、RNA功能基因组学等等，环形RNA也是他的主要研究对象之一。RNA是一种具有多功能的生物大分子，可以广义地定义为编码RNA和非编码RNA。环形RNA是一种在哺乳动物细胞中天然存在的RNA，它们通过RNA前体的不同剪接方式而生成。因为没有线性RNA的5’端，环形RNA不能与负责合成蛋白的核糖体结合，因此它们通常被认为是没有编码功能的。不过，王泽峰教授却不这么认为。“RNA都是在细胞质里，既然其它RNA可以翻译成蛋白，那么环形RNA为什么就不能呢？”他说道。早在海外当研究员时，王泽峰教授就已带领团队开始了环形RNA的研究，以证明他们的假设。2015年，王泽峰教授带领的团队发表了他们在环形RNA领域的第一个重要研究成果。研究显示，在不同的真核生物中，反向剪接可以有效地产生环形RNA，而由此产生的环形RNA可以被翻译产生功能性蛋白质。“这是国际上最早发现环形RNA在体内是可以翻译的研究之一，这一发现对于此前普遍认为的环形RNA都是非编码RNA的理论无疑是个挑战”。王泽峰教授介绍道。然而，挑战一个已经形成的共识不是一件容易的的事情。他们的研究结果在当时并没有得到行业的普遍认可。转机出现在2017年。当年，来自全球范围内三个不同实验室的科学家纷纷发表论文提出，一些环形RNA确实可以在体内行使翻译功能，其中一篇论文就来自王泽峰教授团队。王泽峰教授团队的研究发现，大量的环形RNA可作为信使RNA来编码蛋白，这些环形信使RNA通过一种常见的RNA甲基化修饰m6A，来驱动非帽依赖性的翻译机制来合成蛋白质。“这些发现模糊了编码和非编码RNA的界限，信使RNA不一定非是线性的，环形RNA显然是一类新的信使RNA。”王泽峰教授表示，“这些研究结果进一步拓展了环形RNA的功能，让大家对蛋白质来源的多样性有了新的认识，具有十分重要的理论意义”。自那以后，环形RNA可以在细胞里被翻译成蛋白质的观点开始逐渐被业界接受和认可。不过，王泽峰教授并不满足于学术上的进展，他的愿望是把环形RNA技术转化为造福病患的创新疗法。于是，2018年，他注册成立了一家研究环形RNA的公司。“我们应该是当时全球范围内最早一批研究环形RNA的公司之一，但是由于技术过于前沿，业界对环形RNA的了解还不是很充分，我们没有得到风险投资机构的支持。”他有点遗憾地说道。不过，王泽峰教授并不气馁，他依然坚持带领团队在实验室里埋头研究环形RNA。因为他深知环形RNA在药物开发领域的潜力，他也坚信机会总会来临。果不其然，机会总是留给有准备的人。2020年初，新冠疫情突然来临，新冠疫苗的研究让mRNA一战成名，这也带动了产业界对环形RNA等RNA疗法的广泛关注。2021年，许多投资机构纷纷找到王泽峰教授团队，表示将支持他们进行环形RNA药物的研发。于是，2021年6月，王泽峰教授二次出发，他联合杨赟博士重新成立了一家公司开发环形RNA药物，这就是今天的环码生物。据王泽峰教授介绍，环码生物的主要研究方向是环形RNA的翻译。该公司希望利用其自主研发的环形RNA技术平台，开发传染病疫苗、个性化肿瘤疫苗、蛋白替换疗法以及免疫疗法。由于环码生物创始团队在环形RNA科学研究方面的积淀和优势，该公司已得到多家知名投资机构的支持。2021年6月，环码生物宣布完成由凯泰资本和杏泽资本共同领投的近千万美元天使轮融资。去年12月，该公司又宣布完成超2000万美元Pre-A轮融资，本轮融资由险峰旗云领投，昆仑资本、倚锋资本和凯泰资本跟投。谈及环形RNA在药物开发方面的独特之处，王泽峰教授认为最大的优势是稳定性。众所周知，线状RNA的一大缺点是稳定性，虽然通过结构设计可以增加线状RNA的稳定性，但也会随之带来免疫原性问题。而环形RNA的结构使得它们能够避免被先天免疫系统和核酸外切酶识别，因而具有更高的稳定性。“稳定性意味着环形RNA发挥药效的时间窗口更长，因此可以降低给药频率。”他解释道。稳定性之外，环形RNA的另一大优势是组织特异性，这使得其拥有比mRNA更好的安全性。同时，环形RNA由于不需要添加5’的帽子（cap）和3’端的多聚腺苷酸尾（poly-A tail），因此生产成本相对较低。而且，与线状RNA相比，环形RNA折叠产生的构象更为“小巧”，使用同样的脂质纳米颗粒可以装载更多的环形RNA，提高RNA疗法的递送效率。作为一种前沿技术，环形RNA技术的产业化尚处于刚起步阶段。据王泽峰教授介绍，目前全球范围内尚未有基于环形RNA技术开发的药物进入临床试验阶段。在他看来，环形RNA技术的产业化主要面临几方面的挑战：“第一是人才，当前环形RNA研究领域的人才并不多，这不利于整个领域的发展；第二，和其它RNA疗法一样，环形RNA也面临递送的问题；第三是技术上的不确定性，环形RNA毕竟是一个新技术，所以未来可能会出现一些未知的挑战。”谈及产学研间该如何合作来加速环形RNA技术的产业化，王泽峰教授认为：“首先，要解决人才的问题，只有源源不断地人才进来才能推动行业的发展。其次，需要资本和行业的持续关注和支持。回顾siRNA等新疗法的沉浮史就会发现，创新技术的转化过程一般都不是一帆风顺的。创新意味着机遇，同时也伴随着更多的风险和挑战，因此需要大家给予新技术更多的包容和耐心。第三，环形RNA技术是一条新路，我认为大家没必要都拿着斧头往一个方向开路，比起长度，这条路更需要一定的宽度。”不过，在王泽峰教授看来，比起挑战，环形RNA技术更多的是机遇，他自己对该领域非常有信心。“环形RNA的应用前景是非常广阔的，mRNA能做的事情，环形RNA基本都可以做到，而且效果可能会更好。”他说道，“在我看来，一旦技术成熟，环形RNA就有潜力翻译成各种类型的蛋白，极有潜力成为下一代mRNA疗法。”展望未来，王泽峰教授表示，环码生物是否是第一家推出环形RNA药物的公司并不是他们最看重的。创新的道路是漫长的，前进的道路上难免会起起浮浮、高高低低。环码生物希望携手业界一起努力，加速环形RNA药物的产业化，造福全球病患。[1]环码生物官方网站. From https://www.circodebio.cn/
[2]中国科学院大学网站. From https://people.ucas.ac.cn/~0041227?language=en
[3] Wang, Y.; Wang, Z. (2015). Efficient backsplicing produces translatable circular mRNAs. RNA.doi:10.1261/rna.048272.114
[4]上海生科院等揭示环状RNA编码蛋白的重要机制. Retrieved Mar，16，2017，from https://www.cas.cn/syky/201703/t20170315_4593520.shtml?from=timeline
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