持久降低高血压，30年来首个创新高血压药要来了？
▎药明康德内容团队编辑
在全世界，高血压患者约有13亿，其中的10%患者，也就是有超过1亿名病患，尽管接受了至少3种以上不同种类的抗血压药物，血压仍然得不到控制。高血压的产生除了与患者的遗传倾向有关外，肥胖、糖尿病、久坐、精神压力等也与高血压的发病有关联。对于高血压患者，稳定、长期地控制血压是治疗的首要目标。这是因为长期不受控的高血压可能对心脏与血管造成伤害，进而增加患者发生心脏病、肾衰竭、血管性痴呆与脑卒中的风险。
这款由Idorsia公司与杨森联合开发的在研药物aprocitentan，是一款靶向双重内皮素（endothelin）受体的口服小分子。内皮素信息通路控制血管的收缩，被发现与高血压病变相关，在那些顽固性高血压患者中，此通路经常被发现活化，然而目前并没有抑制此通路的疗法。Aprocitentan除了具潜力抑制内皮素通路外，其与其他药物产生药物间相互作用的机率低，这些特征都让aprocitentan具潜力成为治疗顽固性高血压患者的药物。
▲Aprocitentan的化学结构与效果（图片来源：参考资料[2]）
这次所发表的PRECISION临床3期试验包含3个部分，第一部分，患者随机接受不同剂量aprocitentan或安慰剂的治疗。4周后，接受12.5 mg或25 mg两种不同剂量aprocitentan治疗的患者，其收缩压下降幅度均显著优于安慰剂组，分别高出3.8 mmHg（p=0.0042）与3.7 mmHg（p=0.0046）。在舒张压方面亦显示类似的情形，接受12.5 mg或25 mg aprocitentan治疗的患者，其舒张压下降幅度分别高出安慰剂组3.9 mmHg与4.5 mmHg。
在试验的第二部分，所有患者接受25 mg的aprocitentan治疗，疗程为32周。试验结果显示，在第一部分接受aprocitentan治疗的患者中，收缩压的降低得到维持。从安慰剂转换接受aprocitentan治疗的患者，在2周内迅速达到了相同的血压下降幅度。
在试验的第三部分，患者重新随机化接受剂量为25 mg的aprocitentan或安慰剂的治疗。4周后，接受安慰剂治疗的患者与持续接受aprocitentan治疗的患者相比，其收缩压与舒张压分别显著升高5.8 mmHg（p<0.0001）与5.2 mmHg（p<0.001）。
▲Aprocitentan临床试验结果（图片来源：参考资料[2]）
在试验中，此药物亦展现良好的耐受性。患者最常见的治疗伴发不良反应（TEAE）为轻中度的体内液体滞留（fluid retention），多属可控制情形。详细数据也于今日发表在顶尖医学期刊《柳叶刀》上。
根据去年发表在《柳叶刀》的一项包含超过30万人的荟萃分析（meta-analysis）研究，无论参与者过往的心血管病史为何，当收缩压下降5 mmHg，其发生重大心血管疾病的风险便随之下降约10%！这对那些原本就有高度心血管疾病风险的高血压患者而言，具重要的临床意义。
▲Aprocitentan临床试验安全性结果（图片来源：参考资料[2]）
Idorsia的首席执行官Jean-Paul Clozel博士评论道：“我们今天发表于《柳叶刀》的试验结果，显示aprocitentan能够通过靶向这个新信号通路，降低顽固性高血压患者的收缩压与舒张压超过48周。论文结论也指出，此药物可能代表着一项全新、有效且耐受性良好，用于治疗顽固性高血压的药物。”
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参考资料：
[1] The Lancet and AHA late-breaking science session reports significant and sustained effect of aprocitentan on lowering blood pressure for patients with resistant hypertension. Retrieved November 8, 2022 from https://www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2869821
[2] The Lancet and AHA late-breaking science session reports the results of Phase 3 study of aprocitentan. Retrieved November 8, 2022 from https://www.idorsia.com/documents/com/fact-sheets-presentations/221108_aprocitentan-aha-lancet-webcast.pdf
[3] 高血压. Retrieved November 8, 2022 from https://www.msdmanuals.cn/home/heart-and-blood-vessel-disorders/high-blood-pressure/high-blood-pressure
[4] Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. “Pharmacological blood pressure lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure: an individual participant-level data meta-analysis.” Lancet 397,10285 (2021): 1625-1636. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00590-0
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