▎药明康德内容团队编辑
2022对生物医药领域来说是具有挑战性的一年，然而令人兴奋的科学进展并未停止。日前在2023药明康德全球论坛上，多位专家表示，目前是将科学转化为医药最好的时间。多家生物技术公司的研发管线在2022年也取得积极进展，随着金融市场的回暖，它们可能受到投资人和大型药企的更多关注。今日，行业媒体Fierce Biotech发表了一份特别报告，提到了10家广受产业关注的生物技术公司，它们在2023年可能成为收购目标。让我们来看一看这些公司的创新技术和最新进展。
Ascendis公司的TransCon技术平台通过将具有治疗效果的药物与惰性载体暂时偶联起来，保护药物不被清除。在身体的生理环境下，偶联复合体会以预定的速度，缓慢释放具有活性的药物，达到长期局部递送药物的效果。基于这一平台的长效生长激素Skytrofa已经获得美国FDA的批准上市，长效甲状旁腺激素前药也在去年达到3期临床试验终点。
▲TransCon技术平台（图片来源：Ascendis公司官网）在长效激素以外，该公司正在开发长效TLR7/8激动剂和IL-2免疫疗法，治疗肿瘤学适应症。其第三个治疗领域为眼科疾病。2022年对阿尔茨海默病药物开发来说是具有重要意义的一年。卫材（Eisai）和渤健（Biogen）开发的Leqembi获得FDA的加速批准，为阿尔茨海默病的药物开发注入了新的活力。Athira Pharma公司的在研疗法fosgonimeton是一款增强HGF/MET信号通路活性的小分子药物。这一通路介导健康神经系统中自然修复机制。通过靶向神经通路的修复机制，fosgonimeton具有改变疾病进程的潜力。
▲激活HGF/MET信号通路具有神经保护作用（图片来源：Athira Pharma公司官网）目前，fosgonimeton在2/3期临床试验中治疗阿尔茨海默病，它2期临床试验中用于治疗帕金森病相关痴呆症和路易体痴呆症。Icosavax公司的疫苗技术平台依靠类病毒颗粒（VLP）呈递与病原体相关的抗原。VLP可以通过呈递多价抗原，交联淋巴结中B细胞表面的受体，有潜力激发更为强力和持久的免疫反应。
▲基于VLP的抗原呈递与可溶性抗原在激发免疫反应方面的差异（图片来源：Icosavax公司官网）去年12月，该公司基于这一平台的呼吸道合胞病毒（RSV）候选疫苗IVX-121在1期临床试验中获得积极结果，接种6个月后，疫苗激发持续中和抗体反应。去年11月，ImmunoGen公司开发的靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADC）Elahere获得FDA加速批准，治疗对含铂化疗耐药的卵巢癌患者。这是该公司首款获得FDA批准的自主开发药物。Elahere之外，该公司的研发管线中还包括靶向CD123的ADC疗法pivekimab sunirine，目前处于2期临床开发阶段，用于治疗母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）。该公司也已与吉利德科学公司达成合作，将这一ADC与靶向CD47的magrolimab联用，治疗表达CD123的急性髓系白血病患者。Karuna公司用于治疗成人精神分裂症（schizophrenia）药物KarXT（xanomeline-trospium）在3期临床试验中达到主要终点，该公司计划今年向美国FDA递交新药申请（NDA）。如果获批，它可能成为50年来首个治疗精神分裂症的新种类药物。
▲Steve Paul博士在2020药明康德全球论坛上分享创新药物开发的洞见该公司首席执行官Steve Paul博士曾在2020年药明康德全球论坛中指出，精神分裂疾病药物领域，自上世纪50年代氯丙嗪被发现以来几乎没有真正的创新，但随着人类对精神病发作和抑郁症生理学信号通路有了更深刻认识，这个情况正在改变。除了治疗精神分裂症，KarXT还在3期临床试验中受检视其治疗阿尔茨海默病相关精神病发作的疗效。Krystal Biotech公司的在研基因疗法B-VEC（beremagene geperpavec）去年获得美国FDA授予的优先审评资格，用于治疗营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）。FDA预计在今年2月17日之前做出审评决定。如果获得批准，这将是治疗DEB的首款获批基因疗法。
▲B-VEC的作用机理（图片来源：Krystal Biotech公司官网）
该公司的基因疗法技术平台使用经过基因工程改造的HSV-1病毒载体递送转基因，它具有可重复给药，并且递送大型载荷的潜力，有望解决基因疗法领域的多重挑战。该公司的研发管线中还有另一款临床期皮肤科候选基因疗法，用于治疗囊性纤维化的候选基因疗法KB407也已经进入1期临床试验。这一临床试验有望打开使用其技术平台治疗呼吸道疾病的大门。Madrigal公司用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的在研疗法resmetirom去年在3期临床试验中，达到FDA认可的肝脏组织学改善终点。基于这些积极结果，该公司预计在今年递交新药申请（NDA）并同时寻求加速批准。
图片来源：123RF
Resmetirom是一款靶向肝脏的潜在“first-in-class”甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。THR-β受体在肝脏中的作用是肝脏正常功能的关键。Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取。Mirati公司的KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）去年12月获得美国FDA的加速批准，成为第二款直接靶向KRAS突变体的靶向疗法。此外，它与PD-1抑制剂Keytruda联用，在一线治疗非小细胞肺癌患者的2期临床试验中达到了49%的客观缓解率。这款KRAS G12C抑制剂也已经获得治疗结直肠癌的突破性疗法认定。
靶向KRAS G12C突变体之外，该公司的KRAS G12D抑制剂也已经获得美国FDA的许可进入临床开发，治疗携带KRAS G12D突变的实体瘤患者。Nkarta公司的现货型嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞候选疗法NKX019，在治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1期临床试验中，达到70%的完全缓解率。该公司的另一款候选疗法NKX101在治疗复发/难治性急性髓系白血病的1期临床试验中也达到60%的完全缓解率，显示了其现货型NK细胞疗法的潜力。
▲NKX101和NKX019的设计（图片来源：Nkarta公司官网）
该公司已经与CRISPR Therapeutics达成研发合作，利用CRISPR基因编辑技术进一步改造其CAR-NK细胞疗法。
Viking Therapeutics公司的在研NASH疗法VK2809与上面提到的Madrigal公司的resmetirom一样，均属于特异性甲状腺受体β（TRβ）激动剂。它具有降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-V），甘油三酯水平的活性。在一项2a期临床试验中，VK2809显著降低LDL-C水平升高的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的LDL-C水平和肝脏脂肪水平。
▲甲状腺受体信号通路简介（图片来源：Viking Therapeutics公司官网）
该公司预计今年上半年将获得VK2809的2b期临床试验结果。众所周知，生物医药研发投入的特殊性，决定了其研发战略需要配合适度的并购与广泛的合作。对于新的一年，我们充满期待。而最期待的是，各医药公司可以在多变的医药产业形势下，为全球患者带来更多的治疗选择！
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参考资料：
[1] 10 top M&A targets in biotech for 2023. Retrieved January 30, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/special-reports/top-10-ma-targets-biotech-2023免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。