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“我进行研究的目的并不是为了开发药物或治愈疾病，只是为了弄清楚这些不同的分子是如何工作的。”有这样一些人，他们从小就是大家口中的“别人家的孩子”，不仅天资聪颖、热爱学习，还目标明确且自律努力。其中很多人的人生开局便是一片坦途，但过于顺风顺水或许会使他们在遇到挫折后更加容易一蹶不振。不过，罗伯特·莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）教授是个例外，在偏离了他8岁时就给自己设立的人生目标——临床医生，并意外成为科学家后，尽管受过重挫，但他最终还是通过数十年的钻研揭开了G蛋白偶联受体（GPCR）的面纱、获得了诺贝尔奖，并以另一种方式挽救了更多患者的生命。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料来带大家走近这位非凡的医生兼科学家。
▲Robert J. Lefkowitz教授（图片来源：诺贝尔奖官网）
1943年4月6日，小罗伯特·莱夫科维茨来到了这个世界上。上天似乎对他特别眷顾，不仅给了他聪明的头脑和帅气的外表，还有一双对他关爱有加的父母。作为家中独子，父母在莱夫科维茨身上倾注了所有的爱和心血，并在培养他的求知欲方面发挥了重要作用。他的母亲是一名小学教师，同时还是一个完美主义者，这使得莱夫科维茨从小就被严格要求。他的父亲是一名会计，除了对莱夫科维茨给予支持和鼓励，还教会了他“一分耕耘一分收获”和“贵在坚持”的道理。和很多科学家一样，莱夫科维茨从小就好奇心旺盛且热爱阅读。由于没有玩伴，书成为了莱夫科维茨最好的朋友。他在看完了家中仅有的一些书籍后便成为了当地公共图书馆的常客，然后定期从那里带图书馆允许的最大外借数量的书籍回家。为了增加阅读的时间，小莱夫科维茨有时还会装病，这样他就能痛痛快快地在家看一整天的书了。
在莱夫科维茨8岁时，他就为自己定下了成为一名医生的目标，因为那时他最崇拜的人就是他的家庭医生Joseph Feibush博士。每当莱夫科维茨或家人生病时，Feibush博士就会上门为其诊治，而他的一举一动都令小莱夫科维茨感到着迷，不管是进行身体检查（尤其是使用听诊器的时候），还是开出那些令人难以辨认的处方。最重要的是，作为医生需要让患者用他们的生命来信任你，这是一项了不起的责任，这也让小莱夫科维茨对医生这个职业充满了使命感。在确定了这一目标后，莱夫科维茨人生的前20多年都坚定不移地走在达成目标的道路上。在上完公立小学和初中后，莱夫科维茨进入了纽约最好的公立高中之一——布朗克斯科学高中（The Bronx High School of Science）。这所学校招收的学生的考试成绩在所有学生中占前5%，并且在莱夫科维茨获得诺奖之前，这所高中的校友中曾诞生过7位诺贝尔物理学奖的获得者。与众多同样聪敏出众的学生在一起学习，莱夫科维茨人生第一次感受到了竞争的压力，但他依然在这所学校取得了不错的成绩，在800名学生中排第100名，并进入了哥伦比亚大学。由于莱夫科维茨在高中时获得了相当于大学水平课程的学分，1962年，年仅19岁的他就从哥伦比亚大学提前一年毕业了。随后，莱夫科维茨按计划进入了哥伦比亚大学医学院，在那里度过了4年的学习时光，毕业后又在哥伦比亚长老会医疗中心接受了两年的内科培训。至此，莱夫科维茨博士实现了他儿时的梦想，成为了一名临床医生。但随后发生的一场灾难性的事件彻底改变了他的整个职业发展轨迹——越南战争。
1960年代，战争正如火如荼地进行着。那时候，医生被普遍征召入伍，而不管加入的是哪个部门，都需要去越南服役一年。不过，如果加入美国公共卫生服务部的委托军官队伍进入研究机构的话，就可以避免直接参与这场不受欢迎的战争。莱夫科维茨博士因其出色的学术成绩、有很好的推荐，再加上出身名校的背景，他成功进入了美国国立卫生研究院（NIH），并在那里首次踏上了他的研究生涯。而就在1968年，也就是莱夫科维茨博士进入NIH任职的第一年时，他经历了人生中最灰暗的一段时光。莱夫科维茨博士在一次采访中回忆道：“我一生中从未在任何事情上经历过真正的失败，更不用说连续的失败了。但在这里，经过一年我所能付出的最艰苦的努力，我的项目还是毫无进展。”当时，莱夫科维茨博士被分配了一项非常具有挑战性的任务——开发一种放射性配体结合方法来研究细胞质膜中促肾上腺皮质激素（ACTH）的推定受体，这些细胞质膜源自裸鼠中传代的ACTH反应性肾上腺皮质癌。由于没有实验基础和经验，莱夫科维茨博士的首次尝试几乎全都失败了，这是他此前从未经历过的巨大挫折。这些失败的经历令莱夫科维茨博士认为自己不是搞研究的材料，并计划在离开NIH后继续成为一名医生。
▲莱夫科维茨教授刚毕业时与家人的合照（图片来源：Credit：Robert J. Lefkowitz）
那年的感恩节，莱夫科维茨博士与家人一起度过。当他与他的父亲分享了自己在科研上的不成功和不快乐时，父亲给出的建议是“坚持住“。不过，父亲也认同莱夫科维茨博士可能确实不太适合成为一名科学家，并支持他再次成为一名医生。然而，谁都没能想到，这次谈话竟成为了父子俩的最后一次交谈。莱夫科维茨博士的父亲在第四次心肌梗塞发作的数周后去世了。父亲的去世对莱夫科维茨博士来说犹如雪上加霜，这一年便成为了莱夫科维茨博士生命中最艰难的一年。就在莱夫科维茨博士打定主意计划再次成为一名医生后，转机出现了。1969年的夏天，莱夫科维茨博士的研究变得顺利了起来，他终于开发出了ACTH的结合测定方法，并在接下来的一年里完成了他的第一篇科学论文。随后，莱夫科维茨博士首次在会议上展示了他的发现。尝到成功滋味的莱夫科维茨博士第一次感受到了科学发现的乐趣，他也第一次萌生出了把研究作为职业发展一部分的念头。不过，成为医生的理想还是占据了上风，在结束了NIH的的工作后，莱夫科维茨博士按原定计划进入马萨诸塞州总医院（MGH）先进行为期一年的实习，然后再进行两年的心脏病学研究。当他兴致勃勃地投入到了临床工作中大约6个月后，他隐约感觉到生活中缺少了一些东西。突然某一天他意识到，单纯进行临床医生的工作已无法满足他的需求，他需要实验来验证自己的假设。于是在MGH剩余两年半的时间里，他说服了当时MGH心脏病学部门的负责人同意他兼职做一些科学实验。1970年，莱夫科维茨博士正式踏上了医生科学家的职业道路。1972年的夏天，莱夫科维茨博士被杜克大学医学中心聘用加入他们的教员队伍，来开发“分子心脏病学”项目。1973年7月1日，莱夫科维茨博士举家如约来到了杜克大学，并在那里建立起了自己的实验室。以分子心脏病学为方向，他开始兼顾着临床与实验室的工作。在与各位实验室同事的合作中，他们开发出了多种检测肾上腺素受体的方法，并且探索了如何从细胞中对受体进行纯化提取的方法。也是从这里出发，一个将对后世产生重大影响的成果逐渐浮出了水面。这些研究极大地促进了检测新受体，尤其是细胞表面受体的概念化方法。1986年，奇迹时刻来临，他和合作者在克隆出β2-肾上腺受体后发现，这个蛋白与另一种帮助我们感知光源的视紫红质外观很相似。这两种蛋白都有着波浪般的形状，并且会7次穿越细胞膜。而由于它们的信号都会由内部的G蛋白进行传递，这些奇特形状的受体也被称作G蛋白偶联受体。随后，他们和其他实验室找到了更多GPCR的克隆基因，一个彻底改变药物发现的时代来临了。可以确认的是，我们基因组中包含的遗传密码能够制造约1000种不同形式的GPCR，我们能看到光、闻到气味和尝到味道都离不开这些受体。基于GPCR在人体中的广泛作用，它也成为了许多疾病的治疗靶点。▲GPCR在人体的众多功能和信号传递中起着关键作用（图片来源：参考资料[6]）如此一来，莱夫科维茨教授及其合作者在GPCR领域的发现和技术对医学界产生的影响不可估量，许多发现和技术迅速转化为了药物开发方面的实际成果。例如，放射性配体结合方法与相关的基于计算机的分析技术的飞速发展从根本上改变了候选药物筛选和开发的方式，以及发现受体亚型的方式，这为如今许多疾病领域中使用的大量药物的开发奠定了基础。截至目前，美国FDA批准的药物中有超过30%（大约700种）都是针对这些受体设计的，例如抗组胺药、治疗溃疡的药、以及帮助缓解高血压和心绞痛的β受体抑制剂。莱夫科维茨教授在一次采访中表示：“我进行研究的目的并不是为了开发药物或治愈疾病，只是为了弄清楚这些不同的分子是如何工作的。当我回顾我的职业生涯时，我想到了我可以对其生活造成影响的患者数量。假如我是一名全职的医学从业者，在漫长的职业生涯中我可能会帮到几千人。但是我现在所做的工作已经以某种方式惠及了数百万、数千万，甚至数亿患者。因此，这在一个全新的层面上令我感到欣慰。”基于对GPCR的开创性工作，莱夫科维茨教授在2012年摘得了诺贝尔化学奖的桂冠。
▲莱夫科维茨教授与家人在颁奖现场（图片来源：诺贝尔奖官网）
除了在研究生涯中获得了杰出的成就外，莱夫科维茨教授还非常注重对后辈的培养。早在2012年时，他的实验室就培养了200多位研究生和博士后，其中许多人已经在学术界、生物技术行业和医药行业获得了杰出的职业成就。在GPCR领域，几乎该领域中所有知名的科学家都出自他的实验室。其中，布赖恩·科比尔卡（Brian Kobilka）教授曾于1984年作为心脏病学的研究员加入了莱夫科维茨教授的实验室，并在克隆肾上腺素能受体方面发挥了重要的作用。最终，他也因在GPCR领域中的突出贡献与莱夫科维茨教授共享2012年的诺贝尔化学家。
▲Brian Kobilka教授（图片来源：诺贝尔奖官网）杜克大学医学院的院长南希·安德鲁斯（Nancy Andrews）博士评价莱夫科维茨博士时是这样说的：“他不仅是一位非凡的科学家，还是一位非凡的导师，他对200多名学生和博士后研究员的职业生涯产生了深远的影响。”由于莱夫科维茨教授平易近人的作风、指导学生亲力亲为的态度、风趣幽默的谈吐和爱与学生聊天的个性，他与学生们打成一片，广受好评。莱夫科维茨教授在诺贝尔奖的自传中也表示，指导学生是其整个科学生涯中最令他感到满足的事情之一，他以培养出优秀的学生为荣。对于年轻的研究人员，莱夫科维茨教授给出的建议是，如果想要做出重要的发现，就必须致力于解决具有挑战性的问题。最重要的一点是，不要害怕失败，因为失败只是成为一名科学家需要做的工作中的一个基本要素。此外，科学探索中还需要坚持到底，对自己相信的事情坚信不疑。莱夫科维茨教授表示，尽管他坚信的事情错的次数和对的次数一样多，但在最终结果出来之前，无论对错实际上都是一样的。他很高兴他在对GPCR的探索中坚持了下来，并最终证明自己是对的。莱夫科维茨教授在科学探索和指导学生方面花费了太多的心力，导致他无法给予自己的5个孩子足够的陪伴，但他相信，他的职业道德和对工作的热情将为孩子们树立起最好的榜样。目前，莱夫科维茨教授依然担任着杜克大学医学中心的校长特聘医学教授，期待他对科学的热忱、在科学探索中坚韧的品格能够继续激励更多的后辈们！▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息
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参考资料：
[1] Robert J. Lefkowitz Biographical. Retrieved May 5, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2012/lefkowitz/biographical/[2] ROBERT LEFKOWITZ SHARES NOBEL PRIZE IN CHEMISTRY. Retrieved May 5, 2023, from https://today.duke.edu/2012/10/lefkowitznobel[3] Meet Discovery Maker: Robert “Bob” Lefkowitz. Retrieved May 5, 2023, from https://www.cytivalifesciences.com/en/us/news-center/discovery-makers-robert-lefkowitz-10001[4] Happy Accidents: Talking with Nobel Laureate Robert J. Lefkowitz, MD. Retrieved May 5, 2023, from https://endocrinenews.endocrine.org/happy-accidents-talking-with-nobel-laureate-robert-j-lefkowitz-md/[5] STUDIES OF G-PROTEIN–COUPLED RECEPTORS. Retrieved May 5, 2023, from https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/advanced-chemistryprize2012.pdf[6] Cells and sensibility. Retrieved May 5, 2023, from https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/popular-chemistryprize2012.pdf
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