可重复使用的基因疗法“外用药膏”获批后，基因治疗滴眼液和除皱产品也要来了？
▎药明康德内容团队编辑
基因疗法是一个充满潜力的领域，自2017年以来，美国FDA已经批准了5种罕见遗传病的基因疗法，近期Krystal Biotech旗下可“重复使用的”基因疗法Vyjuvek的获批再次刷新了这一数据。Vyjuvek的获批上市无疑是一个里程碑，它创造了多个“首次”——它是首个FDA批准的外用基因疗法，也是首款可重复给药的基因疗法。同时，它为营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）患者带来了首款获批的基因疗法。
DEB是一种罕见且严重的单基因遗传病，由编码VII型胶原蛋白（COL7）的COL7A1基因出现突变引起，使得皮肤缺少胶原蛋白，从而导致表皮与真皮分离。DEB患者的皮肤极其脆弱，轻微的摩擦或冲击都可能导致皮肤破裂和溃疡。更糟糕的是，这些创口不仅出现在表皮上，还可能发生在喉咙、甚至眼睛上。这些状况给患者的日常生活带来了许多不便，也让他们时刻忍受着躯体和精神的双重折磨。
图片来源：123RF
患有DEB的孩子被称为“蝴蝶宝贝”，因为他们的皮肤仿佛蝴蝶的翅膀一般脆弱，轻轻碰触便会受损。在Vyjuvek之前的疗法仅限于控制症状和预防并发症——比如伤口护理、疼痛管理和营养支持。Vyjuvek的问世让DEB的症状得到改善、甚至有了治愈的可能，这群“蝴蝶宝贝”从此能够展翅高飞奔向新生活。
一款可重复使用的“药膏”
现年13岁的安东尼奥（Antonio）便是蝴蝶宝贝中的一员，DEB不仅让他无法行走，也严重损害了他的视力。而当Vyjuvek的药剂滴入他的皮肤和眼睛内之后，情况开始好转——他的伤口变小了，视力也有了显著改善，现在的他已经可以看清屏幕上的图案并开始尝试玩电子游戏。
早期的基因疗法都是通过注射或在体外改造免疫细胞来进行治疗的。Vyjuvek的独特之处在于它是一款现货型（off-the-shelf）的外用基因疗法，通过将基因疗法配制成涂抹在身上的药膏，让患者以一种更为简单、便捷方式来补充缺失的COL7A1基因的正常拷贝，以生成功能性COL7A1蛋白，针对导致疾病的根本机制进行治疗。它的治疗效果“立竿见影”。
图片来源：123RF
安东尼奥是31名参与Vyjuvek临床试验的DEB患者之一，研究人员在他身上最严重的伤口上涂抹了Vyjuvek软膏，同时在其他伤口上涂抹了安慰剂进行比较。据安东尼奥的母亲回忆，在研究期间，他们在安东尼奥的脚后跟上发现了一个特别大且疼痛的伤口，用药后这个伤口便消失了，而且再也没有裂开过。她用“不可思议”来形容这次治疗效果。
不过，虽然治疗让这一伤口消失了，也使得其他伤口缩小，但它还算不上是治愈之法。其中一个原因是皮肤细胞更新速度快，不断被新的细胞取代，这些新生的皮肤细胞都带有遗传缺陷。这意味着患者必须每周重新接受一次治疗。Vyjuvek的设计充分考量了皮肤细胞的特殊性，它所采用的局部外用给药方式便于进行重复给药。
一些业内人士认为，这款基因疗法药膏之所以有效，是因为它作用于露出肉的深层伤口，在这些伤口的创面中，包括皮肤干细胞在内的底层皮肤组织都被暴露了出来，这些组织适宜接受新的基因。但是当这种药膏涂抹在健康的皮肤上时，由于健康皮肤组织的屏障作用，治疗并不会起作用。
递送难关
基因疗法的递送一直是一个行业性的技术挑战，如何将正确的DNA拷贝准确地输送到目的组织并使其发挥作用往往是决定治疗成败的关键。而DEB治疗所需的目的基因COL7A1的基因片段过大，一般基因疗法常用的腺相关病毒（AAV）载体不再适用，科学家们需要找到能够承载更大载荷的载体。最终，他们选择了1型单纯疱疹病毒（HSV-1）作为Vyjuvek的载体。
HSV-1病毒可以说是世界上最常见的病毒之一，全球大约一半的人曾被它感染过，这意味着它相当安全。此外，它还有一个关键的优势——它可以逃避免疫系统的攻击，这个特征使其所装载的基因药物可以被反复使用，而不会引起负面免疫反应。
与传统的AAV载体相比，HSV-1的运载能力比它大30倍左右。通过基因工程修饰，科学家们让这款载体对人体安全有效，这些努力最终促成了Vyjuvek的成功面世。
其他领域的潜在应用前景
在研究者们的设想中，随着技术的成熟，皮肤的基因治疗也可以被推广到化妆品领域。Krystal Biotech已经为这一想法采取了行动，2021年，它成立了一家子公司Jeune，根据其官网介绍，该公司的定位是一家“基于基因的美容公司”。
鱼尾纹和其他皱纹是随着年龄的增长，人体胶原蛋白含量减少而造成的。对此，Jeune尝试通过补充可产生胶原蛋白的基因来逆转这一状况。目前，Jeune旗下已有一款产品KB301正处于临床1期试验阶段，它通过皮内注射的方式将携带有编码Ⅲ型胶原蛋白（col3）的基因COL3A1递送到真皮中，以此来减少皱纹。
根据其官网公布的信息，已有7名志愿者接受了KB301的治疗，该疗法的整体安全性和耐受性良好，没有观察到全身性的不良反应。皮肤活检结果显示，COL3A1转基因表达在给药后2天便检测到表达水平提升，效果一直持续到第32天。
▲KB301抗皱作用机制（图片来源：参考资料[3]）
未来，Jeune计划测试KB301在改善老化/光损伤皮肤的细胞外基质方面的效果，以此来改善皮肤的质量，例如细纹状况、皮肤纹理和厚度。目前该实验已纳入27名受试者，其中23人完成给药。
在安东尼奥的案例中，DEB病情的凶险甚至影响到了他的视力——据他的母亲所说，当安东尼奥只有三岁的时候，他的眼睛上出现了水泡，并且他无法正常吞咽。后来随着病情的进展，安东尼奥失去了视力。为了照顾儿子，安东尼奥的母亲不得不辞去了工作，并前往美国以争取接受前沿疗法的机会。
为了让更多像安东尼奥一样的患者从DEB致盲的情况中被解救出来，Krystal公司应安东尼奥的眼科医生、迈阿密大学医学院角膜创新实验室的主任Alfonso Sabater博士的要求，已经开发了Vyjuvek的滴眼液版本，展示了这种疗法的多功能前景。
Sabater博士回忆说：“当我得知安东尼奥在进行皮肤试验时，我想，我们为什么不在眼睛上也试试呢？”为此，Sabater博士与美国FDA达成了一项特别协议，只在安东尼奥一个人身上测试这个想法。首先，Sabater博士通过手术去除了安东尼奥眼睛上积累的一层疤痕组织。在那之后，每月使用Vyjuvek滴眼液似乎已经阻止了这些伤口的复发。
为此，Vyjuvek又创下了新的“第一”——第一次对角膜进行基因治疗，同时也是第一次以眼药水的形式进行基因治疗。
关于Krystal是否打算将这种药物的滴眼液商业化目前尚不清楚，但可以肯定的是，如果这种眼药水得以推广到市场，DEB患者因病致盲的状况会得到极大改善，这对于减轻患者的痛苦和其家庭负担无疑是意义重大的。同时，基因疗法的治疗形式也将更加多样化。
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参考资料：
[1] The FDA just approved rub-on gene therapy that helps “butterfly” children，Retrieved May 25, 2023, from https://www.technologyreview.com/2023/05/19/1073394/the-fda-just-approved-krystal-drip-on-gene-therapy-that-helps-butterfly-children/
[2] Krystal Biotech Receives FDA Approval for the First-Ever Redosable Gene Therapy, VYJUVEK™ (beremagene geperpavec-svdt) for the Treatment of Dystrophic Epidermolysis Bullosa. Retrieved May 25, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/05/19/2672756/0/en/Krystal-Biotech-Receives-FDA-Approval-for-the-First-Ever-Redosable-Gene-Therapy-VYJUVEK-beremagene-geperpavec-svdt-for-the-Treatment-of-Dystrophic-Epidermolysis-Bullosa.html
[3] Jeune，A GENE-BASED AESTHETICS COMPANY. Retrieved May 25, 2023, from https://jeuneinc.com/
[4] Jeune，A GENE-BASED AESTHETICS COMPANY. Retrieved May 25, 2023, from https://jeuneinc.com/wp-content/uploads/2022/03/2022.03.22_-KB301-data-presentation-FINAL-4-04-PST.pdf
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