得癌症是因为“运气不好”？《自然》子刊深度剖析癌症起源
▎药明康德内容团队编辑
“别熬夜了，当心癌症找上门”，这是我们日常生活中经常听到的警告，似乎规律作息、保持健康的生活方式就能远离病痛。然而，为什么有些人烟酒不离手却能一辈子远离癌症呢？癌症作为全球范围内的主要死亡原因，其发病率持续上升，引起了广泛的关注和研究。尽管经过几十年的研究，导致癌症发病的起源仍然是众说纷纭，甚至存在"运气不好"的说法。
为了改变这种状况，科学家们深入研究了细胞内在和外部因素的复杂相互作用，以期发现有效的新方法来预防、检测癌症，并在癌症无法治愈之前阻止其发生。近日，《自然》杂志子刊Nature Reviews Cancer发布了一篇综述文章，探讨了癌症起源的主要理论，以及支持这些理论的细胞内/外因素。
癌症是一种复杂的疾病，它不仅仅是由个人的生活习惯或运气所决定的。相反，癌症的发生是由多种因素共同作用的结果。这些因素包括环境污染、遗传因素、生活方式、饮食习惯等等。因此，我们不能简单地将癌症归因于个人的行为或命运。只有通过深入了解癌症的起源和发展过程，才能更好地预防和治疗这一疾病。
患上癌症真的是因为运气不佳吗？
癌症是一种复杂的疾病，其发病起源不明，既受到多种内在遗传因素的影响，又受到外部环境因素的作用，两者之间的相互作用导致癌症的形成。
癌症的“厄运”理论认为，大多数癌症病例都是由于正常健康细胞在DNA复制过程中发生的随机突变造成的。根据该理论，三分之二的癌症病例是由于DNA复制过程中发生的随机突变造成的，而剩下的三分之一是由于环境和遗传因素造成的。这个理论备受争议，被批评为过度简化了癌症的复杂性，没有考虑到表观遗传变化和免疫系统功能失调等其他因素的作用。
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不仅如此，有证据表明，许多致癌物质致癌的机制并不仅限于诱发DNA突变，它们还可能通过影响细胞分裂以外的过程对体细胞产生诱变效应。这种观点的提出，挑战了仅依赖体细胞突变理论的传统认识，也在一定程度上推动了对癌症起源新理论的探索。
癌症是细胞内外因素共同作用的结果，我们该如何理解细胞癌变？
癌症起源的“基态（ground state）”理论是一种从细胞的功能状态（基态）切入来理解细胞状态转变的创新观点。这一理论强调了癌细胞形成和生长过程中所依赖的微环境的重要性，并认为微环境在塑造癌细胞行为方面发挥着关键作用。
在传统的癌症研究中，人们通常关注肿瘤细胞本身的特征，如突变、增殖能力等。然而，基态理论提出了一个全新的视角，将焦点放在了细胞所处的环境上。根据这一理论，细胞的基态决定了其是否容易发生恶性转变。因此，理解细胞的基态对于预测癌症的发生和发展具有重要意义。
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基态理论认为，癌症是由内在因素和外部因素共同作用产生的，这些因素汇聚在一起，形成了驱动癌症的细胞状态。内在因素包括基因突变、表观遗传变化和细胞代谢变化，而外在因素包括环境因素，如接触致癌物质、慢性炎症环境和免疫功能失调。
导致癌变的细胞内在因素
细胞内在因素是指产生于细胞内部并导致癌症发展的因素。这些因素包括“细胞身份（cell identity）”、基因突变、表观遗传变化和细胞新陈代谢的改变。
细胞身份：细胞身份指的是细胞对转化的敏感性不同，不同的组织会受到各种不同致癌因素的影响并发生恶变。例如，皮肤细胞可能会因暴露于紫外线而转化为癌细胞，而吸烟可能会导致肺癌的发生。一些研究表明，细胞的身份或其原始特性可能是决定癌症风险的关键因素。然而，这并不排除由于干细胞随机突变导致癌症的可能性。
基因突变：基因突变是指DNA分子中发生的序列改变，它可能在DNA复制过程中自发地产生，这通常是由于DNA复制过程中的错误累积所导致的。然而，基因突变并不仅仅局限于自然发生的变异。环境因素，如辐射和化学物质的暴露，也可能导致基因突变的发生。当调控细胞生长、分裂和死亡的基因发生突变时，会引起细胞生长失控并发展成癌症。
表观遗传变化：表观遗传变化是一类影响基因表达模式的可逆性改变，其中包括DNA甲基化和组蛋白修饰等。这些变化可以通过直接或间接的方式导致癌症的发生，比如抑制或激活致癌/抑癌基因的表达。
细胞新陈代谢的变化：癌细胞发生的主要代谢变化之一是利用糖酵解的方式为自身供能（Warburg效应），这种代谢途径使癌细胞即使在缺氧的情况下也能有效地产生能量。目前关于代谢变化是否为癌症的起因尚无定论。
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引发癌症的细胞外部风险因素有哪些？
细胞外部因素在癌症的起源中扮演着重要的角色。这些因素包括肿瘤微环境的变化、感染和微生物组、以及外源诱变剂的影响。
肿瘤微环境
肿瘤微环境是指癌细胞所处的直接环境，包括细胞外基质、血管和免疫细胞等。肿瘤微环境可以通过多种方式影响癌症的发展。例如，细胞外基质可以为癌细胞提供结构支持，促进其生存和增殖。血管可以向癌细胞提供营养和氧气，帮助其生长和扩散。免疫细胞可以促进或抑制癌症生长，这取决于免疫细胞的类型和肿瘤微环境的炎症状况。
感染和微生物组
某些特病毒感染和微生物组是癌症发源的关键外在因素。例如，幽门螺杆菌感染会导致胃炎和胃内膜损伤，进而增加胃癌风险。乙型和丙型肝炎病毒的慢性感染则会增加肝癌风险。人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌的主要危险因素，同时也与肛门癌、阴茎癌和口咽癌等癌症相关。
微生物组也可能导致癌症的发生。比如说，某些类型的细菌与结直肠癌风险的上升有关，这些细菌会产生毒素，损害结肠内膜，从而增加罹患癌症的风险。反之，也有些细菌具有抗癌作用，可能有助于降低癌症风险。
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外源诱变剂
诱变剂是导致癌症发生的另一个重要的外部因素，它们是能引发DNA损伤和突变的物质，而遗传物质的变化可能进一步促进癌症的发展。诱变剂可分为物理、化学和生物诱变剂三类。
物理诱变剂，如X射线、伽马射线和紫外线（UV）辐射，能增加DNA损伤和突变，从而提高癌症风险。例如，紫外线暴露是皮肤癌的主要风险因素。
化学诱变剂，如烟草烟雾、石棉和某些工业化学品，也能引发DNA损伤和突变。
生物诱变剂包括某些可引起慢性感染的病毒和细菌，这些感染会提高癌症的风险。
结语
总的来说，癌症是一种涉及细胞内部和外部因素相互作用的复杂疾病。为了制定有效的癌症预防和治疗策略，深入探究这些因素间的关联性至关重要。虽然不同的癌症起源理论都强调了引发组织癌变的各种因素，但现有证据显示，每个风险因素都对癌症的发生有一定影响，而这些因素的相对重要性可能因细胞环境和癌症类型的不同而有所区别。
最后，在各种的癌症起源理论中，有一些共性的要素需要我们关注，如细胞易感状态、基因突变以及细胞外部风险因素。深入理解这些共性要素有助于我们制定有效的癌症预防和治疗策略。例如，我们可以通过针对这些共性要素来开发新的癌症防治方法，使癌症患者和广大民众受益。
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参考资料：
[1] Jassim, A., Rahrmann, E.P., Simons, B.D. et al. Cancers make their own luck: theories of cancer origins. Nat Rev Cancer (2023). https://doi.org/10.1038/s41568-023-00602-5
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