前沿 | 胰腺肿瘤持久消退！Mirati开发KRAS抑制剂再获积极进展
▎药明康德内容团队编辑
日前，MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）研究人员在《细胞》子刊Developmental Cell与Cancer Cell发表两项研究，除了揭示KRAS突变在胰腺癌中所扮演的角色外，试验结果显示，在临床前模型中，KRAS G12D抑制剂与免疫检查点抑制剂联合疗法可造成持久的肿瘤消除并显著改善小鼠生存结局。该研究中使用的是Mirati Therapeutics所开发的KRAS G12D抑制剂MRTX1133，相关临床1期试验已启动，目前病患招募正在进行中。
胰腺癌是癌症死亡的主要原因之一，患者确诊时往往已是晚期，因此治疗方案有限，预后较差。超过40%的胰腺癌病例发生KRAS G12D突变，但单独使用KRAS抑制剂并不能为患者带来持久的缓解。由于胰腺肿瘤中微环境的免疫抑制性，免疫疗法对患者的益处有限。
在这项发布于Developmental Cell的研究当中，作者使用许多带有不同KRAS突变的胰腺癌遗传小鼠模型，并发现当条件性消除这些小鼠的KRAS时，激活了癌细胞死亡所需的Fas通路，并导致肿瘤中T细胞数量增加和髓系细胞减少。抑制KRAS亦导致肿瘤完全消退并显著改善生存期，此结果显示抑制KRAS有可能改善患者免疫治疗反应并预防复发。
基于此实验结果，研究人员着手在16种不同的小鼠模型中研究KRAS G12D抑制剂MRTX1133的作用，以确定其在早期和晚期肿瘤中的疗效和安全性。结果显示，KRAS G12D抑制诱导Fas通路的表达，逆转了早期肿瘤生长，增加CD8+T细胞浸润的同时减少髓系细胞的浸润。抑制剂亦造成小鼠早期和晚期肿瘤的微环境重编程。然而，虽然MRTX1133显示初期的抗肿瘤作用，但肿瘤最终又重新生长。进一步分析显示，肿瘤的消除依赖于CD8+T细胞的活化。如果CD8+T细胞被抑制，尽管用MRTX1133治疗，肿瘤仍会产生进展。值得注意的是，当研究人员施以小鼠各种免疫检查点抑制剂与MRTX1133组合时，可导致肿瘤持续消退、增强癌细胞清除并改善生存结果。此部分实验结果发布于Cancer Cell期刊。
该研究的通讯作者之一Anirban Maitra博士说：“这些研究表明，KRAS的抑制是有效的，但单药疗法只会带来短暂的反应，特别是在处理晚期肿瘤时。通过将KRAS抑制剂与免疫疗法结合，利用免疫系统能够带进这些药物的完整效果，并在我们的实验模型中提供可能的最佳生存获益。”
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参考资料：
[1] Mahadevan, Krishnan K et al. “KRASG12D inhibition reprograms the microenvironment of early and advanced pancreatic cancer to promote FAS-mediated killing by CD8+ T cells.” Cancer cell, S1535-6108(23)00242-8. 23 Aug. 2023, doi:10.1016/j.ccell.2023.07.002
[2] Mahadevan, Krishnan K et al. “Elimination of oncogenic KRAS in genetic mouse models eradicates pancreatic cancer by inducing FAS-dependent apoptosis by CD8+ T cells.” Developmental cell, S1534-5807(23)00394-5. 22 Aug. 2023, doi:10.1016/j.devcel.2023.07.025
[3] Combining immunotherapy with KRAS inhibitor eliminates advanced KRAS-mutant pancreatic cancer in preclinical models. Retrieved August 29, 2023 from https://www.mdanderson.org/newsroom/combining-immunotherapy-kras-inhibitor-eliminates-advanced-kras-mutant-pancreatic-cancer-preclinical-models.h00-159621012.html
[4] Combining Mirati's KRAS GD12 inhibitor with immunotherapy halts pancreatic cancer in mice. Retrieved August 29, 2023 from https://www.fiercebiotech.com/research/combining-miratis-kras-gd12-inhibitor-immunotherapy-halts-pancreatic-cancer-mice
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