开发“first-in-class”药物的关键——近期那些靶点值得关注？
▎药明康德内容团队编辑
PD-1/L1靶点在新药研发上取得了空前的成功，相关的研究不仅斩获了诺贝尔生理学或医学奖，也使得肿瘤的治疗方式发生根本性的改变，而这一切正是靶点发现的结果。创新、有效靶点的开发是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。药明康德内容团队根据疾病类别，整理了今年7-9月发布于国际知名科学期刊上的潜在新药靶点，供生物医学产业作为创新研发的参考。限于篇幅，仅针对潜在靶点中的其中数项进行介绍。
药明康德内容团队整理
靶点：TRIM11
应用：tau蛋白病
期刊/PMID：《科学》/ 37499037
阿尔茨海默病（AD）和其他20多种痴呆和运动障碍统称为tau蛋白病，这是由患者体内细胞内丝状包涵体中含有微管相关蛋白tau所定义。然而，在这些疾病中tau蛋白是如何从可溶性单体转化为不溶性聚集体目前仍属未知。科学家分析了超过70种人类TRIM蛋白，并发现TRIM10、TRIM55、TRIM11能够减少tau蛋白因突变所形成的聚集体。在对23例AD患者和14例年龄和性别匹配的对照个体的死后脑组织分析显示，与对照大脑相比，AD大脑中的TRIM11蛋白水平显著降低。研究发现，TRIM11可与tau蛋白结合并促进其磺酰化修饰（SUMOylation）进而导致tau蛋白降解。此外TRIM11为tau蛋白的分子伴侣，可避免tau蛋白错误折叠和聚集。TRIM11同时也是tau蛋白的解聚酶（disaggregase），可溶解先前存在的tau蛋白沉积物，包括顽固性纤维聚集物。在多种tau蛋白病小鼠模型中，通过颅内腺相关病毒（AAV）递送TRIM11可保护多种小鼠模型免于tau蛋白病变、认知功能下降和运动缺陷。
▲AD大脑中TRIM11的下调及其恢复的潜在治疗益处（图片来源：参考资料[1]）
靶点：Netrin-1
应用：癌症上皮间质转化（EMT）
期刊/PMID：《自然》/ 37532929、37532934
EMT与肿瘤的发生、进展、转移和耐药性息息相关，然而目前仍无有效靶向EMT的治疗策略。科学家们发现，在自发性EMT皮肤鳞状细胞癌（SCC）的原代小鼠模型中netrin-1的表达上调。而当给予阻断性netrin-1靶向单克隆抗体NP137则可降低SCC中EMT肿瘤细胞的比例、减少转移灶的数量并增加肿瘤细胞对化疗的敏感性。此外，在人肺癌细胞株A549的异种移植小鼠模型当中，施以小鼠TGFβ1会促进癌细胞发生EMT，但施以NP137则可抑制此现象。NP137抗体也在一项1期临床试验受检视，该试验募集了14位晚期子宫内膜癌（EC）患者，根据RECIST v.1.1标准，在此试验中观察到8例患者达疾病稳定（8/14，57.1%）和1例患者达部分缓解（1/14，7.1%），6周时靶病灶减少51.16%，随后6个月内减少高达54.65%。此外，在EC小鼠模型中，NP137联合卡铂-紫杉醇的效果显示优于仅使用卡铂-紫杉醇治疗。
▲EC病患接受NP137治疗前（C1D1）后（C3D1）肿瘤EMT生物标志物的变化（图片来源：参考资料[3]）
靶点：TNIK
应用：肥胖
期刊/PMID：Science Advances/ 37556547
肥胖和2型糖尿病（T2D）正在给健康带来日益严重的挑战，且相关的治疗需求未得到满足。TNIK是最近发现的一种与肥胖和T2D相关、功能未知的基因。科学家发现TNIK可控制果蝇和小鼠的脂质和葡萄糖稳态。Tnik基因敲除小鼠表现出高度运动活性，并能抵抗饮食引起的脂肪膨胀、胰岛素抵抗和肝脂肪变性。此外，Tnik基因敲除小鼠的血脂亦获得改善，同时其骨骼肌和脂肪组织中由胰岛素刺激的葡萄糖摄取以及葡萄糖和脂质处理能力也得到增强。通过分析T2D Knowledge Portal和英国生物库（UK Biobank）的数据，研究人员发现TNIK的变异与血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）水平、体重指数、体脂百分比和进食行为的关联。这些结果显示TNIK在葡萄糖和脂质代谢控制所扮演的关键角色。
▲Tnik基因敲除可避免小鼠因饮食引起的肥胖（图片来源：参考资料[4]）
靶点：GPR124
应用：肺癌
期刊/PMID：Cancer Cell/ 37595587
肺癌脑转移是导致患者高死亡率的原因之一，但造成癌细胞转移的确切机制仍不清楚。科学家发现源于肺腺癌中CD44+肺癌干细胞（CSCs）的血管周细胞（vascular pericytes）可通过GPR124蛋白增强其跨内皮细胞迁移（TEM）的能力，进而有效地引起脑转移。血管周围微环境的CD44+ CSCs在肺腺癌中生成大多数的血管周细胞。科学家发现源自CSC的周细胞（Cd-pericytes）表现出显著的TEM能力，能有效地进入血管腔、在血液循环中存活，并渗入脑实质，然后进行去分化成为致瘤性CSCs，最终形成转移肿瘤。通过专一地表达GPR124，Cd周细胞内Wnt7-β-catenin信号获得刺激，进而增强Cd周细胞的TEM能力以进行肿瘤转移过程中关键的内渗和外渗过程。当选择性靶向Cd周细胞、GPR124或Wnt7-β-catenin信号时，可显著减少肺腺癌的脑和肝转移。此发现显示GPR124可能是抑制肿瘤转移的潜在靶点。
▲通过GPR124可活化Cd周细胞内Wnt7-β-catenin信号通路进而促进癌细胞转移（图片来源：参考资料[5]）
靶点：MEG3
应用：阿尔茨海默症
期刊/PMID：《科学》/ 37708272
神经元细胞丢失是阿尔茨海默病的一个显著特征，但相关机制仍然不清楚。在此研究中，科学家将人或小鼠的神经元移植到AD小鼠模型的大脑中。分析时发现，只有人类神经元表现出缠结、Gallyas银染色、颗粒空泡神经变性（GVD）、磷酸化tau血液生物标志物和多数神经元细胞丢失。研究人员发现，长链非编码RNA （lncRNA）MEG3在人类神经元中强烈上调。这种神经元特异性lncRNA在AD患者中也被发现上调。当在体外培养的人神经元中表达MEG3可造成细胞坏死，而通过使用靶向RIPK1、RIPK3或MLKL的药理学或遗传机制下调MEG3时则可抑制坏死性凋亡，并挽救异种移植人神经元细胞的丧失。此发现显示靶向MEG3可能是治疗AD的潜在方法。
靶点：PARP14
应用：检查点抑制剂耐药癌症
期刊/PMID：Nature Communications/ 37752135
癌细胞对免疫检查点阻断治疗（ICBT）产生耐药性限制了该类疗法的应答持续时间和强度。然而矛盾的是，过往研究发现促进细胞免疫的关键细胞因子干扰素γ（IFNγ）与癌细胞对ICBT产生耐药性相关联。通过使用同系小鼠肿瘤模型，研究人员证实在免疫功能正常的雌性小鼠中，IFNγ的长期暴露会导致肿瘤对PD-1靶向免疫疗法耐药。此外，科学家发现在经IFNγ长期处理的癌细胞模型、IFNG表达升高的黑色素瘤患者中观察到聚ADP核糖聚合酶14（PARP14）的上调。此外，科学家也在小鼠中证实经PD-1靶向疗法治疗后产生复发的肿瘤，其IFNγ信号通路活化，但在接受PARP14抑制剂治疗后，肿瘤恢复其对药物的敏感性。这些发现显示PARP14可能为逆转IFNγ驱动的ICBT耐药性的潜在靶点。
▲肿瘤细胞中PARP14的抑制可逆转对PD-1靶向疗法的适应性耐药，同时逆转IFNγ驱动的慢性免疫调节作用（图片来源：参考资料[7]）
靶点：CYR61
应用：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
期刊/PMID：Science Translational Medicine/ 37756381
肥胖在全球范围内日益增加，并导致多种代谢性疾病，包括心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和NASH。在此研究中，科学家检测肝脏中CYR61蛋白对NASH疾病进展的作用。实验发现，接受NASH饮食的CYR61肝脏特异性基因敲除小鼠表现出糖耐量改善、肝脏炎症减轻和纤维化减轻。CYR61极化浸润单核细胞，并通过IRAK4/SYK/NF-κB信号通路促进促炎/促纤维化表型。在体外模型中，CYR61可以IRAK4/SYK/NF-κB依赖性方式激活促纤维化程序。此外，在体外和体内实验中，CYR61靶向抗体可减少巨噬细胞中由CYR61驱动的信号，从而减少纤维化的发展。这些结果显示，CYR61是NASH肝脏炎症和纤维化的关键驱动因子以及潜在的靶点。
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参考资料：
[1] Zhang, Zi-Yang et al. “TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer's disease.” Science (New York, N.Y.) vol. 381,6656 (2023): eadd6696. doi:10.1126/science.add6696
[2] Lengrand, Justine et al. “Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer.” Nature vol. 620,7973 (2023): 402-408. doi:10.1038/s41586-023-06372-2
[3] Cassier, Philippe A et al. “Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer.”Nature vol. 620,7973 (2023): 409-416. doi:10.1038/s41586-023-06367-z
[4] Pham, T C Phung et al. “TNIK is a conserved regulator of glucose and lipid metabolism in obesity.”Science advances vol. 9,32 (2023): eadf7119. doi:10.1126/sciadv.adf7119
[5] Huang, Qian et al. “CD44+ lung cancer stem cell-derived pericyte-like cells cause brain metastases through GPR124-enhanced trans-endothelial migration.” Cancer cell vol. 41,9 (2023): 1621-1636.e8. doi:10.1016/j.ccell.2023.07.012
[6] Balusu, Sriram et al. “MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease.”Science (New York, N.Y.) vol. 381,6663 (2023): 1176-1182. doi:10.1126/science.abp9556
[7] Wong, Chun Wai et al. “PARP14 inhibition restores PD-1 immune checkpoint inhibitor response following IFNγ-driven acquired resistance in preclinical cancer models.”Nature communications vol. 14,1 5983. 26 Sep. 2023, doi:10.1038/s41467-023-41737-1
[8] Mooring, Meghan et al. “Hepatocyte CYR61 polarizes profibrotic macrophages to orchestrate NASH fibrosis.”Science translational medicine vol. 15,715 (2023): eade3157. doi:10.1126/scitranslmed.ade3157
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