▎药明康德内容团队编辑
随着分子生物学技术的飞速发展，人类对疾病的认知进入到了分子层面，对抗各类疾病的创新疗法也如雨后春笋般涌现。在各类有别于传统小分子和抗体类药物的新分子药物开发的浪潮中，蛋白降解疗法正如一颗闪耀的新星，迅猛崛起。它代表着医学领域对抗疾病的又一项重大进展，使此前一些“不可成药”的棘手药物靶点有了全新的解决模式。
而在蛋白降解疗法开发领域，药明康德的合作伙伴、由耶鲁大学蛋白降解先驱Craig M. Crews教授创立的Arvinas公司无疑是该领域最受关注的明星公司之一。10年前，这家刚刚成立的小型生物技术公司被认为只是药物开发行业中的“业余爱好者”。10年后，Arvinas不但成功上市，还将多个蛋白降解候选疗法送入了临床试验，不断弥合着学术界和专业药物开发行业之间的差距，拓展着生物技术的边界。在今天的这篇文章里，药明康德内容团队将结合公开资料带大家了解这家炙手可热的生物技术公司创立背后的故事，以及它如何迈入临床阶段、挑战新药研发“圣杯”的十年征程。
在2013年Arvinas成立前，该公司的创始人Crews教授已经筹备了十几年。2001年时，Crews教授和合作伙伴设计出了能够将目标蛋白“拉”到E3泛素连接酶附近的人造分子PROTAC，并发表了论文。这种分子的一端可以与靶蛋白结合，另一端则可以和E3泛素连接酶结合，这样就能让泛素连接酶与靶蛋白拉近，给靶蛋白打上泛素标签，然后被细胞的蛋白酶体系统降解。通常来说，药物发挥其治疗效果的主要途径是干预生物体内的生化过程，以抑制疾病相关的靶点或代谢通路。而PROTAC通过利用细胞内天然的“垃圾处理系统”，能够将有害的蛋白质选择性地降解，从而有望通过消除致病蛋白来根除各类疾病的病因，而非仅仅缓解症状。基于PROTAC分子的这种特性，Crews教授对把PROTAC分子转化为临床上可用的创新疗法抱有极大的信心。尽管Crews教授踌躇满志，但当时的投资者们对于这种尚处于学术研究阶段的想法并不感兴趣——这些早期分子基于多肽结构，分子量较大，细胞膜穿透能力不强，效力也不够高，成药潜力非常有限。在又一次游说投资人失败后，Crews教授从一位好心的投资人那里获得了破局的关键方法——如果想要说服投资者，就要拿出更接近临床的东西来，比如一个小分子，让大家能够清晰明了地看到这类疗法最终被批准上市的样子。Crews教授认真采纳了该建议，在接下来的10年里，他和团队成员一直在尝试生产新的基于小分子的蛋白降解疗法。功夫不负有心人，2008年时，Crews教授的团队取得了突破性的进展，发现了用小分子取代与E3配体接合的多肽招募元件的方法，为完全基于小分子结构的PROTAC分子的合理设计打开了大门。有了这个关键性的突破，Crews教授终于找到了愿意支持其想法的投资者，创立了Arvinas。但即便如此，Arvinas刚起步时还是遭到了生物技术界的质疑。在回忆起这段经历时，Crews教授表示：“我们在学术界的时候非常自由，不用考虑药物开发的现实性问题，这赋予了我们绝佳的创造力。但这也给技术的临床转化制造了障碍，我们首先被当做是药物开发的业余爱好者，其次被认为没有立足于现实情况。”但Crews教授并未受到外界想法的干扰，只是又一次像十多年前那样，一步一个脚印地把挡在前进道路上的障碍都一一解决。Arvinas最早的办公场所设立在纽黑文，那是一个十分简陋且只有一层的小办公点，里面仅有一个小小的实验室里和一个连路面都没铺设的停车场。尽管条件十分艰苦，但最早加入公司的科学家们在工作中投入了120分的热情，他们都是被PROTAC技术的巨大潜力和前景吸引而来的。没有任何一个有抱负的新药开发人员能够拒绝这种诱惑——亲身参与到把“疯狂”的技术转变为有可能改变游戏规则的革命性疗法的过程中，并真的实现它。在开发可用于临床的PROTAC候选分子时，Arvinas需要解决的首个问题就是口服疗法最关键的生物利用度相关问题。这些候选分子必需兼具充足的溶解度与渗透性，才适合作为口服制剂使用。一般而言，适合通过口服途径使用的药物需符合“里宾斯基五规则（Lipinski's Rule of Five）”。这些规则是5的简单倍数，即分子量小于500 g/mol，氢键供体不超过5个，氢键受体不超过10个，正辛醇/水分配系数（logP）小于5，这些规则共同作为评估化合物是否适合口服给药的概念指南。为了使PROTAC候选分子能够达到可口服的要求，Arvinas的1号员工、时任化学部门负责人的Andy Crew博士招募了一些在药物化学、制剂、药物代谢、药代动力学领域兼具聪明才智和丰富经验的优秀人才。这个充满热情的团队经过无数个辛勤奋斗的日夜，最终突破了口服生物利用度的障碍，达到了开发口服小分子PROTAC蛋白降解剂的第一个关键里程碑——2016年，首个可用于临床试验评估的口服PROTAC蛋白降解剂诞生了，这家成立仅三年多的小公司把梦想变为了现实。对于这一重大突破，Andy Crew博士感慨道："这是一个疯狂的想法，许多人认为它永远不可能成功，但我们证明他们错了。我们拥有非常出色的科学家和领导团队，我们知道失败是不可能的，而且我们必须成功。”在迈出了关键性的第一步后，Arvinas在小分子PROTAC蛋白降解剂上的发展驶入了“快车道”。针对雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER）的小分子PROTAC蛋白降解剂ARV-110和ARV-471迅速启动了相关的临床前研究，为进入临床做准备。随后，2018年，Arvinas又收获了另一座开发里程碑——首款可穿越血脑屏障的PROTAC蛋白降解剂诞生了，这为开发治疗神经退行性疾病的蛋白降解疗法提供了可能。2019年，ARV-110和ARV-471相继进入了临床试验阶段，成为了最早进入这一开发阶段的PROTAC降解剂。截至目前，Arvinas已有3款候选疗法进入了临床试验阶段，针对乳腺癌和前列腺癌，进展最快的ARV-471已进入3期临床试验。除了针对ER和AR，Arvinas也计划针对更多新的癌症靶点开发疗法，其中不乏具有“不可成药性”的靶点。而在肿瘤之外，神经科学领域是其关注的又一个重点。目前Arvinas公布的4个神经退行性疾病相关在研靶点包括与阿尔茨海默病相关的tau蛋白和α-突触核蛋白、与帕金森病相关的LRRK2蛋白以及与亨廷顿病相关的突变HTT蛋白。▲Arvinas的临床管线（图片来源：Arvinas官网）自2016年首个可用于临床试验评估的口服PROTAC蛋白降解剂诞生起，Arvinas就迅速做出了各项调整，以加速推进候选疗法进入临床的脚步。在这一年里，前百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）高级副总裁John Houston博士和前辉瑞（Pfizer ）肿瘤学早期开发团队负责人Ian Taylor博士先后加入了Arvinas，分别担任首席执行官和药理学及转化医学副总裁。在众多领域内专家的全力支持下，Arvinas的小分子PROTAC蛋白降解剂的临床转化工作稳步推进着。与此同时，Arvinas的PROTAC平台开始在业内崭露头角，其具有的治疗潜力逐渐受到了众多投资机构和大型医药公司的认可。2015年，Arvinas与罗氏（Roche）旗下的基因泰克（Genentech）达成了一项战略合作，旨在利用Arvinas的PROTAC技术平台开发新的治疗药物。2017年，基因泰克公司扩大了这一合作的范围，纳入了更多的疾病靶点。2018年1月，Arvinas宣布与辉瑞（Pfizer）签署一项研究合作和许可协议，以发现和开发可降解致病细胞蛋白的小分子疗法。这项多年期合作涉及多个治疗领域的多种疾病靶点。直到2018年9月Arvinas顺利完成IPO登陆纳斯达克市场前，Arvinas已完成3轮私募融资，并与多家大型医药公司签署了多项交易。上市后不久，Arvinas又与拜耳（Bayer）签署了一项协议，将利用Arvinas的PROTAC蛋白降解技术为心血管、肿瘤和妇科疾病患者开发新的疗法。除此以外，拜耳和Arvinas还共同成立了一家生物技术公司Oerth Bio，旨在把PROTAC技术拓展到农业应用领域，以开发全新的除草、除虫和植物疾病控制方法。2020年，Arvinas公布了两个最先进入概念验证研究的PROTAC蛋白降解疗法ARV-471和ARV-110的积极结果。1期临床试验的中期数据显示，ARV-471表现出潜在“best-in-class”雌激素受体降解剂的潜力，在平均接受过5种前期疗法治疗的ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%！而且，ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。同样的，ARV-110在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1/2期临床试验中的表现也可圈可点，在携带特定基因突变的患者群中，能够将40%患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低50%以上。▲ARV-110和ARV-471的分子结构和特性（图片来源：参考资料[4]）基于ARV-471在早期临床试验中的亮眼数据，2021年7月，辉瑞公司再次与Arvinas达成了一项新的合作，以共同开发和推广ARV-471。此次合作的目标十分远大，计划将ARV-471打造为治疗ER阳性乳腺癌患者的支柱性内分泌疗法，覆盖从接受辅助治疗的乳腺癌患者到转移性乳腺癌患者的所有ER阳性乳腺癌患者群体。
▲ARV-471的开发和推广目标（图片来源：参考资料[9]）现在，Arvinas的故事还在继续。今年6月，Arvinas公布了其又一款用于治疗mCRPC的可口服的PROTAC蛋白降解剂ARV-766的积极1/2期剂量爬坡和扩展试验数据。期待在不久的将来，Arvinas能够迎来更多的积极结果，达到万众期待的下一个里程碑——首款小分子口服PROTAC蛋白降解剂的获批上市。在过去的十年里，Arvinas的团队成员们付出了无数心血，勇敢面对挑战和困难，不断寻求突破，最终取得了如今的成就。Houston博士也指出，这些进展离不开药明康德等合作伙伴的重要协助。“如果没有这种合作关系，我们就不会走到今天的位置。”Houston博士多年前接受药明康德内容团队专访时曾这样说道。展望Arvinas的未来，Crews教授表示最希望看到的是这种变革性的创新疗法能够切实为那些具有巨大未竟需求的患者们带来真实的获益。这正如同Houston博士在2022年药明康德全球论坛中指出，技术平台开发为患者所带来的临床获益才是Arvinas最关注的。Taylor博士在谈到对Arvinas未来的展望时也展现一致的想法，他表示：“当我们在查看临床数据时，我们看到的不仅仅是图表上的一个个数据点，而是我们正在试图帮助的一个个活生生的人。我们的目标是让患者能够活得更长，达到他们之前可能永远无法达到的人生里程碑，例如毕业、结婚和下一个生日。这就是我们从事药物研发和生物医药行业的原因，而PROTAC技术具有帮助我们实现这一目标的潜力。”如我们目前所看到的，作为一项新兴技术，PROTAC极大地拓宽了未来人类进行药物开发在靶点选择上的可能性。让我们期待，下一个十年里，Arvinas和PROTAC技术能够书写出更加辉煌的篇章，为广大患者带来更多的惊喜和希望。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，
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参考资料：
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[2] Forging New Scientific Frontiers in Drug Discovery. Retrieved August 1, 2023，from https://www.arvinas.com/careers-and-culture/10-year-anniversary/#elementor-action%3Aaction%3Dpopup%3Aopen%26settings%3DeyJpZCI6IjE5MCIsInRvZ2dsZSI6ZmFsc2V9
[3] Turning a Crazy Idea into Game-Changing Technology. Retrieved August 1, 2023，from https://www.arvinas.com/stories/turning-a-crazy-idea-into-game-changing-technology/
[4] Békés M, Langley DR, Crews CM. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):181-200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6
[5] Buckley DL, Van Molle I, Gareiss PC, et al. Targeting the von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase using small molecules to disrupt the VHL/HIF-1α interaction. J Am Chem Soc. 2012;134(10):4465-4468. doi:10.1021/ja209924v
[6] Learn About Our Current Partnerships. Retrieved August 2, 2023，from https://www.arvinas.com/our-science/partnerships/
[7] Bringing a Business Brain to Biotech. Retrieved August 2, 2023，from https://www.arvinas.com/stories/bringing-a-business-brain-to-biotech/
[8] Chasing the Undruggable and Changing Lives. Retrieved August 2, 2023，from https://www.arvinas.com/stories/chasing-the-undruggable-and-changing-lives/
[9] Arvinas and Pfizer Announce Global Collaboration to Develop and Commercialize PROTAC® Protein Degrader ARV-471. Retrieved August 2, 2023，from https://ir.arvinas.com/static-files/b1919793-f589-4c17-8645-373328842b1e
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