▎药明康德内容团队编辑
心脏病是全球的主要死亡原因，其中肥胖被认为是其主要的风险因素之一。因此，人们对开发能够帮助减轻体重并改善心血管健康的药物越来越感兴趣。最近，一项研究发现，被誉为“减肥神药”司美格鲁肽不仅有助于减轻体重，还能将主要心血管并发症的风险降低20%，这为其他减肥药的潜在心血管益处带来了希望，“一瘦解千愁”似乎并非遥不可及。
但是事实果真如此吗？肥胖和心脏健康之间的关系很复杂，关于肥胖是一种疾病还是仅仅是一种身体状况的争论一直在进行。尽管部分医药行业业内人士认为肥胖是一种疾病，通过药物减轻体重可以让人们更健康，而其他人却对此观点不以为然。一些研究人员和医生提出，除了减轻体重，减肥药物可能还存在其他机制影响着心脏健康。在本文中，药明康德内容团队将根据公开资料深入探讨现有的研究证据，阐述减肥药对心脏健康的潜在影响，以及这如何深化我们对体重和健康关系的理解。
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司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，它能够刺激胰岛素的生成，并抑制胰高血糖素分泌，降低食欲和食物摄入量。司美格鲁肽最初作为2型糖尿病的治疗药物获批上市，鉴于其在减重方面的显著效果，2021年6月FDA批准其用于治疗普通肥胖患者，并在同年晚些时候再获欧盟批准治疗肥胖适应症，成为了自2014年以来美国FDA批准的首款用于控制普通肥胖症或超重的新药。肥胖人群罹患心血管疾病的风险会增加，但迄今为止，还没有获批的体重管理药物被证明能有效管理体重，同时降低心脏病发作、中风或心血管死亡的风险。有鉴于此，研究人员在一项随机双盲、平行组、安慰剂对照试验SELECT中评估了司美格鲁肽作为标准护理的辅助疗法，在既往无糖尿病史的超重或肥胖患者（BMI≥27）中预防主要心脏不良事件（MACE）的疗效。MACE包含心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。SELECT试验招募了约1.7万名年龄在45岁或以上、确诊为心血管疾病（CVD）且既往无糖尿病史的超重或肥胖成人患者。试验结果显示，接受司美格鲁肽治疗的患者与安慰剂相比，MACE风险降低达20%，具有统计学显著性和优效性。安全性方面，司美格鲁肽展现与过往试验一致的良好安全性和耐受性特征。值得注意的是，司美格鲁肽在过去已获FDA批准，用于降低具有已知心脏病的2型糖尿病成人患者发生MACE的风险，这是基于SUSTAIN-6临床3期试验的结果。在为期2年的试验中，与安慰剂相比，司美格鲁肽组患者的预估MACE相对风险降低为26%（HR=0.74，95% CI：0.58-0.95，非劣效性p<0.001）。这些结果表明，司美格鲁肽可以降低心血管事件的风险，并且它对于心脏的保护作用不仅限于糖尿病患者。虽然SELECT试验尚未公布受试者的详细减重数据，但鉴于既往研究中司美格鲁肽所展现出的显著减重效果，人们普遍推测其改善心脏健康的机制可能与减轻体重有关。大众普遍认为，肥胖对身体产生多种负面影响，因此减轻体重可能会对健康带来广泛的益处，其中也包括心脏健康益处。但事实恐怕并没有这么简单。首先，司美格鲁肽通过靶向GLP-1受体来模拟GLP-1激素的作用。当我们进食后血糖水平开始上升，GLP-1便会刺激身体产生胰岛素并减少胰高血糖素的分泌，以帮助控制机体的血糖水平——这对于糖尿病的治疗和管理十分关键。除此之外，这种激素还可以抑制胃酸分泌、减缓胃肠道蠕动、增加饱腹感、减少食欲，从而达到减肥的目的。GLP-1主要由3个组织分泌产生：肠道L细胞、胰腺α细胞和中枢神经系统，但它遍布全身，除了减重之外，它对其他组织的作用机制带来的生理学效应目前尚不清楚。因此，将司美格鲁肽的心血管保护作用简单归结为减重的附加效果太过草率。了解该药物对心血管健康所产生积极影响的基本机制，对于致力于研发新型肥胖治疗方法的科研人员，以及帮助患者选择最合适治疗方案的医生来说，具有重要意义。SELECT试验的新发现同时也为当前关于体重与健康关系的讨论提供了新的视角。据了解，诺和诺德（Novo Nordisk）计划在今年晚些时候公布SELECT试验的完整结果，这将进一步有助于揭示司美格鲁肽对心脏益处背后的具体机制，尤其是关于减肥和心血管风险降低之间是否存在关联。然而，一些学者指出，如果减肥与心血管益处之间存在相关性，那也不一定意味着减肥会直接导致心血管获益。其中一种可能的解释是司美格鲁肽针对某些患者的GLP-1受体特别有效，从而导致了更明显的体重下降和心血管健康的改善。值得注意的是，心肌细胞和起搏细胞等心脏细胞上都存在GLP-1受体，司美格鲁肽可能直接作用于这些受体，从而发挥其效果。此外，一些研究数据表明GLP-1药物具有抗炎作用，这可能是其改善心脏健康的另一种机制。这一观点已经得到了一些研究的支持。例如，2009年的一项研究发现，在经历过心脏病发作的小鼠中，那些早期接受GLP-1治疗的小鼠具有更高的存活率，这一结果与它们是否减轻体重无关。另一项试验的数据显示，GSK开发的GLP-1药物albiglutide可将糖尿病患者的心血管风险降低22%，尽管该药物对体重和血糖没有显著影响。对医生来说，明确这类药物改善心脏健康的具体原因至关重要，因为这可以帮助他们判断哪些患者会从这些药物中获得最大的益处，这可能与他们所患的特定心血管疾病有关。此外，深入理解减重药物影响心脏健康的作用机制对于指导新的肥胖治疗策略的研发极为关键，以确保这些治疗方法能够带来与之相似或更优的心血管保健效果。尽管SELECT试验取得了可喜的结果，但研究人员依然谨慎地指出，要充分揭示这类药物对心血管健康所带来益处的背后机制，还需进行进一步研究。减肥确实可能是其中一个关键因素，但也可能存在其他独立于减肥药物对体重影响的关键药理机制。展望未来，我们有理由对改善心脏健康的减肥药的未来持乐观态度。SELECT试验的成功激发了人们对于开发其他可以帮助人们减肥和降低心血管疾病风险的新型药物的研究热情。研究人员正在探索将不同靶点结合起来以靶向肥胖和心脏病相关多种途径的潜力。其中的一个实例是礼来公司的tirzepatide，这款药物同时以GLP-1和GIP受体为靶标，曾在2022年5月获得美国FDA的批准（商品名：Mounjaro），用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。目前该药物针对肥胖症或超重、且患有2型糖尿病患者的适应症正处于3期临床开发阶段。试验显示，其减重效果可能超过司美格鲁肽。除此之外，礼来公司还推出了retatrutide，这是一种“三合一”的药物，可激活GLP-1、GIP和胰高血糖素受体。在临床试验中，retatrutide令人震惊的减重效果：11个月内受试者平均体重减少了24.2%，而同期内已获批药物通常只能达到15-20%的减重效果。然而，虽然多靶点药物带来的显著减重效果可能意味着对心血管有益，但我们仍需进一步探讨，激活这些附加的受体是否可能抵消或影响其对GLP-1受体的心血管益处。减肥药物对心血管健康的影响是一个复杂的问题，目前并没有足够的证据明确其对心血管健康的确切影响及其背后的作用机制。因此，未来我们应加强关于这一领域的基础研究。不同的减肥药物类别应该在专门针对心血管效果的试验中进行评估。例如，礼来公司正在进行一项名为“Surmount-MMO”的临床研究，旨在评估tirzepatide对心脏的潜在影响，该研究预计将于2027年完成。如果进一步的研究揭示出其他关键的作用机制，这可能会导致医生改变治疗肥胖的策略。一些专业人士指出，在治疗肥胖时，不应仅仅关注体重的减少和减少的百分比，可能还有其他更为关键的因素需要注意。最后，对肥胖和心脏健康的深入研究，也将为我们关于“肥胖是否是一种疾病”的争论提供新的见解。最近的研究揭示了司美格鲁肽对心脏健康改善的潜在作用。然而，尽管这一结果颇为积极，我们必须认识到，减肥只是降低心血管疾病风险众多因素之一。为了更深入地理解减肥药带来的好处及其工作原理，研究人员和医生正在努力探索其背后的潜在机制。减肥药对心脏健康的真正效果，将取决于多种因素的综合，这包括了药物本身的效果以及患者的身体反应。通过不断地研发投资，我们期望能够找到创新的方法来应对全球肥胖问题及其带来的健康风险最后，虽然肥胖对身体健康有诸多不良影响，但是否将其视为一种疾病或只是身体的一种状况目前仍然是一个有争议的话题。归根结底，健康减肥办法不仅仅是依赖于减肥药物，还涉及到新陈代谢健康、营养平衡和持续的身体活动。因此，在日常生活中，我们应重视饮食和锻炼，做到“管住嘴、迈开腿”。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
参考资料：
[1] Wegovy’s successful heart trial raises a vital question about weight loss，Retrieved August 10, 2023 from https://www.statnews.com/2023/08/09/weight-loss-heart-wegovy-ozempic-mechanisms/
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[3] Mohammad Hossein Noyan-Ashraf, M. Abdul Momen, Kiwon Ban, Al-Muktafi Sadi, Yu-Qing Zhou, Ali M. Riazi, Laurie L. Baggio, R. Mark Henkelman, Mansoor Husain, Daniel J. Drucker; GLP-1R Agonist Liraglutide Activates Cytoprotective Pathways and Improves Outcomes After Experimental Myocardial Infarction in Mice. Diabetes 1 April 2009; 58 (4): 975–983.
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[6] Lilly's phase 2 retatrutide results published in The New England Journal of Medicine show the investigational molecule achieved up to 17.5% mean weight reduction at 24 weeks in adults with obesity and overweight，Retrieved August 10, 2023 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-phase-2-retatrutide-results-published-new-england-journal
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