未来5年，阿尔茨海默病领域将迎来历史性飞跃与多重突破？
▎药明康德内容团队编辑
“我们见证了阿尔茨海默病（AD）治疗领域从一无所有，到近20年来首个药物获得FDA完全批准的历史性飞跃。我相信，这只是该领域一个激动人心和成果丰硕时代的开端。”
——Howard Fillit博士
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，在未来几十年将成为全球最大的健康负担之一。数十年来，科学家和研究人员们对该病的发病机制知之甚少。直到1984年，β淀粉样蛋白（Aβ）斑块被首次表征，这标志着对阿尔茨海默病认识的开始。在将近四十年后，首款靶向Aβ的阿尔茨海默病疗法获得了美国FDA的完全批准。这一里程碑意味着阿尔茨海默病治疗领域正站在一个历史性的变革点上，该领域或将迈入一个疗法丰收的新时代。
图片来源：123RF
近日，阿尔茨海默病药物发现基金会的联合创始人兼首席科学官Howard Fillit博士接受了行业媒体Fierce Biotech的专访。作为一名仍在临床实践中的老年病学家和神经科学家，他在阿尔茨海默病研究和护理方面有着长达45年的丰富经验。同时，作为阿尔茨海默病药物发现基金会的创始人之一，他对阿尔茨海默病的药物研发有着深刻的见解。在访谈中，Fillit博士分享了他在当下这个关键节点上对阿尔茨海默病治疗领域的看法和展望，药明康德内容团队整理了其中的部分内容，将带领读者一窥这位优秀行业先行者对产业发展的洞见。如您有兴趣，点击文末“阅读原文/Read more”即可访问完整访谈页面。
近几十年来，阿尔茨海默症治疗领域取得了哪些重大的进展？
Fillit博士表示，差不多50年前，他刚上医学院时，阿尔茨海默病甚至还没有被写入教科书中。最初，阿尔茨海默病被认为是一种由胆碱能系统在病理上受到损伤和破坏引起的疾病。因此，其药物开发最初主要集中在乙酰胆碱酯酶抑制剂上。这一研究热潮催生出多款乙酰胆碱酯酶抑制剂的批准。尽管这些药物有一定的疗效，但并不明显。在随后的几十年里，科学家们逐渐认识到，阿尔茨海默病不仅仅是一种胆碱能疾病，它还与多巴胺能系统缺陷、去甲肾上腺素能系统缺陷、谷氨酸能系统缺陷都相关。
在乙酰胆碱酯酶抑制剂后，阿尔茨海默病的新药研发焦点发生了转变，阻止阿尔茨海默病的病理生物标志物（例如Aβ和Tau蛋白）的沉积成为了新的主流策略，最终导致了多款靶向疗法的获批。2023年7月，靶向Aβ的lecanemab（商品名：Leqembi）由加速批准转为传统批准，这是20年来FDA首次完全批准一款阿尔茨海默病药物。
在这些新药的研发过程中，阿尔茨海默病的生物标志物、成像技术、诊断方法、临床试验方案和临床护理等方面的进步也呈爆炸式的增长。例如礼来在开发其抗体疗法donanemab时，在临床试验的患者筛选上采用了创新性的Tau成像技术，该技术可以确保纳入的患者符合试验要求，这些患者的病情不会过于轻微，也不会过于严重以至于无法从治疗中受益。这在阿尔茨海默病的研究领域中是一大进步。
此外，在临床试验中制定了停药标准也是一项重要的创举。当PET扫描显示患者的淀粉样蛋白已经获得了清除后，治疗就可以停止，这意味着患者们在治疗中有了一个明确的停药标准。一些研究表明，患者大脑中的淀粉样蛋白在接受治疗12个月左右就会从大脑中清除。停止治疗后，尽管淀粉样蛋白会在大脑中重新积累，但需要大约四年的时间才会恢复到患者接受治疗前的水平。基于这些研究的成果，患者大约有四年的时间不需要接受治疗。如果这些成果得到验证，那么设置明确的停药标准有望减少患者接受不必要的治疗，这也是领域内的一大突破。
Fillit博士还指出，阿尔茨海默病治疗领域的下一个重大突破将会是这些创新药物在给药方式和给药频率上的迭代升级，从而降低治疗的成本和负担。例如，donanemab的给药频率已设计为每月一次，此外，还有许多公司正在研究其他给药方式，可以使患者无需前往医院接受输液，甚至可以在家中进行注射。
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现有阿尔茨海默病疗法存在哪些安全性问题？该如何应对？
现有阿尔茨海默病疗法，尤其是这些新型单克隆抗体疗法中存在的安全性问题主要集中在与治疗相关的副作用上，通常表现为大脑某个或多个区域的暂时性肿胀（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），这些不良反应均可通过核磁共振成像（MRI）检测到。此外，约有20%的患者可能会出现头痛、意识混乱和头晕等症状。对于这些副作用，Fillit博士指出，它们基本上都是高度可控的。
在治疗的前三个月，患者会接受一系列头部MRI检查以监测是否出现了严重的出血和肿胀情况。一旦发现了其中的任何一种状况，患者的治疗将会被暂停，等恢复正常后再重新开始治疗。除此以外，医生们也正在接受更多关于风险因素的教育，以确保患者能够安全接受治疗。
对于Fillit博士来说，使用阿尔茨海默病疗法的关键在于平衡治疗的获益和风险。他强调，尽管治疗可能伴随着一定的风险，但对于患有阿尔茨海默病的患者和他们的家人来说，这个疾病本身就是一场可怕的噩梦。新型阿尔茨海默病药物在帮助稳定患者的认知方面能够达到5-7个月之久，多的甚至能达到9个月。类似于接受肿瘤治疗，患者在治疗中需要权衡是否接受一定程度的风险。
Fillit博士表示：“这些疗法具有重要的临床意义，它们使医生有底气对患者说，‘如果你接受这种药物，你将获得数月的时间保持住原来的自己，包括能够认出自己的孙子孙女。’”
阿尔茨海默病疗法开发的下一步该怎么走？
Fillit博士表示，尽管靶向Aβ的单克隆抗体可以将阿尔茨海默病的进展减缓30%-35%，但最终目标是100%减缓疾病的进展。由于衰老是阿尔茨海默病的主要风险因素，为实现这一目标，则需要基于衰老生物学寻找新的治疗通路。
近年来，科学家们已开始将大量关于衰老生物学的知识转化为阿尔茨海默病的临床治疗方法。举例来说，炎症是衰老生物学的一个重要组成部分。尽管炎症在阿尔茨海默病研究中长期被低估，但现在已逐渐得到认可，并成为新的药物开发通路之一。
研究表明，尽管Aβ在大脑中是一种异常的病理物质，但如果它不引起明显的炎症反应，患者似乎不会出现病情进展。因此，许多公司正致力于开发针对炎症通路的药物。比如Alector公司和Denali公司，它们曾试图刺激大脑中小胶质细胞（大脑中的主要炎症细胞）上的TREM2受体以激活其吞噬能力，从而清除大脑中的斑块。未来，将靶向炎症通路的药物与靶向Aβ的单克隆抗体结合使用，或可更大程度地减缓病情。
此外，还有许多针对不同通路的疗法也在研究中，包括调节细胞内的自噬过程、调节代谢紊乱、改善神经细胞保护、减少纤维蛋白沉积等。
Fillit博士还强调了对阿尔茨海默病的多重干预方法，包括将生活方式干预和药物治疗等策略综合使用的重要性。在他们的案例中，已发现了将用于治疗糖尿病的二甲双胍与生活方式干预和合并症管理策略相结合，有望预防阿尔茨海默氏症发病或推迟其症状的出现。
展望
研究显示，从一项重大生物学发现到最终开发出一种药物通常需要30到35年的时间。阿尔茨海默病的研究起步于1980年代，至今已有40余年。也就是说，现在正是将这期间积累下的所有知识和经验转化为新药的时候了。
Fillit博士表示，他在1998年创办阿尔茨海默病药物发现基金会时做了一项调查，发现在美国大约1600家生物技术和医药公司中，仅有3家公司设立了针对阿尔茨海默病的项目。现如今，数百家生物技术公司在阿尔茨海默病的药物研发领域有着创新性的项目。在阿尔茨海默病候选疗法的数量方面，几十年间也有了长足的增长，活跃的候选疗法已远超100项。这样庞大的研发图景在15到20年前是无法想象的。
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现在，我们正迎来阿尔茨海默病疗法的丰收时刻。
对于该领域的未来，Fillit博士兴奋地表示：“未来五年，我确信我们将会有基于新靶点的药物能够与对症药物和Aβ单克隆抗体进行联合治疗。我们也将看到针对炎症和自噬等其他通路的疗法的涌现。我十分期待我们将有能力利用精准医学进行多重联合药物治疗。”
希望该领域能像Fillit博士预测的那样，在不久的将来迎来一系列的重大突破，为阿尔茨海默病患者带来新的希望。
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参考资料：
[1] As 'harvest time' arrives for Alzheimer's, neuroscientist reflects on next steps for drug development. Retrieved October 17, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/harvest-time-arrives-alzheimers-neuroscientist-reflects-career-began-without-name-it
[2] Glenner GG, Wong CW. Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun. 1984 May 16;120(3):885-90. doi: 10.1016/s0006-291x(84)80190-4. PMID: 6375662.
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