个体特异性脑功能连接提供更精准的神经疾病诊断和评估

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文献信息：本篇文章2018年发表在Molecular Psychiatry上，研究者的核心问题：找到基于个体水平的大脑功能连接作为生物标志为个体神经疾病分类诊断和评估提供依据。

研究背景

具有足够敏感性和特异性的基于脑的生物标志物可以追踪个体水平的特定症状，这将有可能从根本上改变精神疾病患者的评估和管理。对于患有神经疾病并处于不同疾病状态的病人们，他们很难准确地描述自身的症状，因此导致了横向上存在着巨大的个体差异，脑成像（包括结构和功能性MRI）的使用为精神障碍中识别中找到有意义的生物标志物带来希望，并且目前已经发现越来越多可区分精神疾病类别的宏观结构，例如，精神障碍(psychotic disorders)的研究发现功能连接异常涉及广泛的皮层和皮层下脑网络的异常，以及脑结构的不规则性，如脑室扩大和皮质变薄，其中一些可能随着持续症状的发展而加剧。尽管如此，这些研究结果尚未与一系列区域相互作用相结合，而形成可靠且可重复地跟踪患者当前的症状并且成功应用于个体患者的评估方法。

精神病中的脑异常研究可能因个体患者的功能性大脑区域的绘制缺乏精确度而受到阻碍，到目前为止，大多数影像学研究依赖于在评估个体水平的功能数据时应用群组分析，虽然这些群组水平分析揭示了大脑连接性和临床特征之间存在的重要关系，但如果症状表达与个体之间高度可变的功能网络相关，我们会错过一些个体水平的精细的皮层间关联。但是仍然不清楚基于个体指定区域的连接性分析是否有助于发现针对全脑和/或维度特异性症状的稳健生物标志物，为了检验这个想法，我们分析了表现不同程度的精神病症状的大量个体中的功能连接性，并且使用机器学习的方法来识别跟踪精神病症状主要领域（例如，阳性症状，阴性症状，躁狂症）的大脑连接。使用关于精神病综合征中病理生理学紊乱的潜在性质的单独维度和分类维度假设来优化估计模型。

材料和方法

被试：158名DSM-IV被诊断为精神分裂症（schizophrenia, SZ, n = 49）、分裂情感障碍（schizoaffective disorder, SZA, n = 37）或双相障碍精神病患者（bipolar disorder with psychosis, BP, n = 72），收集他们的功能性MRI数据，(TR= 3000 ms, TE=30 ms, flip angle=85°, 3×3×3mm voxels)，指示被试睁着眼睛躺着，内置摄像头（ISCAN，120Hz，红外照明） 监测参与者的行为和觉醒状态。 在对数据进行质量控制（使用基于切片的信噪比[30]> 100）后，保留来自44名SZ患者，32名SZA患者和55名BP患者的数据用于后续分析。

数据分析:

1.识别个体中的同源功能兴趣区(ROI)

首先，使用最近由我们开发和验证的迭代分割方法在每个被试中绘制了18个大脑皮层网络。该算法最初由来自1000个健康被试的群组功能网络图谱引导，然后在个体中迭代地细化网络边界，并且使用聚类算法将个体级皮层网络分割成离散的“碎片”，最后，将个体被试的离散“碎片”与从1000名被试估计的群体水平图谱中提取的116个皮质ROI进行匹配。对于每个皮质网络执行模板匹配过程如下：1）如果个体级“碎片”与图谱中的单个ROI重叠，则该“碎片”在图谱中被标记为相同的ROI。2）如果个体级别的“碎片”与网络中的多个ROI重叠，则“碎片”被拆分为多个较小的“碎片”。具体地，根据这些ROI标记与群组级ROI重叠的顶点，形成几个较小块的中心。然后根据脑表面上的距离将原始“碎片”中的剩余顶点分配给最近的ROI。3）如果“碎片”没有与组级网络中的任何ROI重叠，那么如果该“碎片”和ROI之间的最短距离在某个阈值之内（最近的ROI中的两个顶点之间的平均距离），则该“碎片”被分配到最近的ROI；4）否则该“碎片”被标记为“未识别”。

2.症状评估策略

计算个体特定ROI之间的静息态功能连接，得到每个受试者的大的成对连接矩阵，训练支持向量机用于回归（SVR）模型，以基于个体化ROI之间的连通性来估计每个患者的症状严重性分数；使用了交叉验证的方法（LOOCV）：使用来自N-1个被试的数据来训练模型，然后将所得模型应用于剩余被试的数据以估计该被试的症状严重性。

开源代码

大脑网络分组，ROI提取和症状评估的代码可以从研究者的网站中下载：http://nmr.mgh.harvard.edu/bid/DownLoad.html

实验结果

1.个体特异性功能连接跟踪PANSS(精神分裂症常用量表)阳性症状

我们基于单个被试绘制了18个大脑皮层网络，然后从这些网络中提取了116个离散的ROI，这些功能性ROI表明个体之间存在显着的个体间差异。针对每个人的ROI评估功能连通性来探索大脑—行为之间的关系，其中对PANSS阳性评分的估计贡献最大的连接主要涉及额顶控制网络（FPN）、背侧注意网络（ATN）和运动区域（MOT）。

在考虑功能区域分布和头部运动的个体差异之后，可以通过个体特异性功能连接来预测精神分裂症患者疾病的阳性症状。

图 a 散点图说明了通过个体特异性的ROI之间的连接性预测的PANSS阳性评分与76名患有SZ或SZA的患者中实际观察到的评分之间的相关性（r = 0.50，p = 0.004）

图 b 116从18个个性化网络中提取的ROI显示在如图所示的圆盘上。绘制了预测PANSS阳性分数的52个连接（前20个连接用暗线表示），18个功能网络的群组级分析映射显示在圆盘外周。根据7个规范化的网络对116个ROI进行颜色编码：视觉网络（VIS），感知网络（MOT），注意网络（ATN），显著网络（SAL），边缘网路（LMB），额顶控制网络（FPN）和默认网络（DN） 。如图b下方，最具预测性的功能连接区域在大脑皮层表面上呈现，每个连接的预测能力由“权重”表示，并在表面上进行颜色编码。

图c 使用群组级网络模板中定义的ROI执行类似的分析，基于大脑模板的功能连接无法预测这些患者的PANSS阳性评分（r = 0.28，p = 0.09）

2.个体特异性功能连接跟踪PANSS阴性症状

接下来测试了个体特异性脑功能连接是否可以跟踪具有SZ或SZA的同一组个体中的阴性症状水平，对PANSS负分数估计贡献最大的连接主要涉及FPN和MOT以及SAL网络。此外，发现导致阴性症状评估模型的连接显示与导致阳性症状模型的连接没有重叠。

被试个体特异性ROI之间的功能连接可以预测76名精神分裂症或分裂情感障碍患者的PANSS阴性分量表评分。

图a 散点说明了预测和观察到的PANSS阴性评分之间的相关性（r = 0.35，p = 0.033）。

图b 15个预测PANSS阴性评分的连接， 最具预测性连接的功能区域在大脑皮层表面上呈现。

图c 使用群组级网络模板中定义的ROI执行类似的分析，基于群组分析的大脑模板的功能连接无法预测这些患者的PANSS阴性评分（r = 0.03，p = 0.403）。

3.脑网络间连接异常是精神分裂谱系疾病患者阳性和阴性症状的主要原因

网络间连接在预测精神分裂症谱系疾病患者的阳性和阴性症状中起着至关重要的作用。

图a 根据7个规范化脑网络对SZ / SZA患者中症状严重程度评分最具预测性的功能连接进行分组，促成阳性症状预测的连接主要是网络间连接（白色柱状图），这些网络间连接主要涉及FPN，ATN和MOT。

图b 导致阴性症状预测的连接主要涉及FPN和MOT之间的网络连接，FPN内连接也有助于预测阴性症状。

4.症状维度的功能连接评估在诊断组中具有更好的表现

虽然大量遗传的，成像以及神经病理学研究表明SZ，SZA和BP共享在某些方面有共通的病理生理学机制，但仍不清楚类似的连接异常是否会在不同诊断类别的患者中引起类似的临床表现。为了解决这个问题，通过SVR模型来评估55例患有精神病的BP诊断患者的PANSS阳性和阴性症状，与精神分裂患者一样，个体特异性ROI之间的功能连接性得出双向患者PANSS阳性分量表评分中度的显著相关性（r = 0.35，p = 0.048）。然而，与SZ / SZA组中的PANSS阳性估计模型相比，躁狂的PANSS阳性症状估计主要由涉及视觉网络（VIS），默认网络（DN），FPN和SAL，为了进一步检验阳性症状是否由两组（精神分类vs躁狂）中的任何常见关系驱动，我们汇总患者的情感和非情感精神疾病病，然后训练SVR模型来估计PANSS阳性分数，尽管该分析采用了最大数量的被试，但未发现与观察到的阳性症状水平相关的PANSS阳性评分涉及到的个体特异性大脑连接（r = 0.15，p = 0.187)。

此外，并未发现BP患者的PANSS阴性得分相关的脑功能连接（个体和基于组分析的脑网络均不能预测）。但可以在精神分裂症谱系患者中估计PANSS阴性评分(基于个体的ROI)，但包括BP患者的交叉诊断队列产生的评估结果并不比随机情况更好（r = 0.20，p = 0.081）

因此，这些观察结果表明，阳性和阴性症状可能由情感和非情感性精神疾病的不同病理生理机制引起，在评估这两种情况时，必须考虑使用基于大脑连接的测量。

5.个体特异性ROI之间的功能连接预测BP患者的躁狂症评分

图a 被试个体特异性ROI之间的功能连接可以预测双相情感障碍患者的躁狂评分（YMRS）（r = 0.51，p = 0.011）

图b 可预测PANSS阳性分数的32个连接

图c 基于组分析大脑模板的功能连接不能预测躁狂症评分（r = 0.17，p = 0.217）

图d 预测主要由涉及SAL，VIS，LMB和DN的网络间连接驱动，FPN内的连接也有助于预测。

总结

在本研究中，我们确定了个体特异性的大脑连接，这些功能区域能够在精神病性症状的几个主要领域中产生中度到强度的症状水平估计。重要的是，如果不考虑大脑皮层功能解剖结构的个体差异，传统的基于组分析的连接几乎无法预测这些症状，这一方法可以临床用于精神疾病患者的诊断，预后和治疗选择。

参考文献（点击阅读原文可获取文章）

Wang, D., Li, M., Wang, M., Schoeppe, F., Ren, J., Chen, H., … Liu, H. (2018). Individual-specific functional connectivity markers track dimensional and categorical features of psychotic illness. Molecular Psychiatry. doi:10.1038/s41380-018-0276-1

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