Brain: 精准预测、诊断家族性额颞叶痴呆的大脑生物标记
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额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）是一种常见的痴呆类型，具有家族遗传性，本篇研究最新发表于Brain(五年影响因子：11.199)：Longitudinal multimodal MRI as prognostic and diagnostic biomarker in presymptomatic familial frontotemporal dementia，作者通过对潜在病患的纵向灰质体积以及白质完整性分析，得到了症状发作时存在主要的额颞叶损伤，以及多模态MRI作为家族性额颞叶痴呆的预后生物标志物。
研究背景
额颞叶痴呆（FTD）是第二常见的老年痴呆症（发病年龄在65岁之前），患者具有行为障碍和/或语言退化的临床特征，FTD具有常染色体显性遗传模式，GRN或MAPT基因的突变和C9orf72重复扩增是其三个主要原因，FTD的结构性神经影像研究显示，在疾病进程早期，前额叶皮层，前颞叶，脑岛和前扣带皮层的灰质体积减少，随着疾病的进展，萎缩增加，现在的研究还表明白质完整性丧失是FTD的标志，超过了灰质萎缩的位置和严重程度。连接眶额皮质，颞极，脑岛和杏仁核的钩状束已经被认为是疾病过程早期网络导向的神经变性的关键目标。
在这项研究中，对四年期间这段时间窗内发展成为临床FTD（转变者）、GRN或MAPT基因携带者但未发展成FTD（非转变者）以及GRN或MAPT家族但不携带基因的被试，追踪他们灰质体积和白质完整性的改变。该研究的目标有三个：
（i）从症状出现前4年开始，研究转变者，非转变者和非携带者之间白质完整性和灰质体积的横向和纵向的变化;
（ii）探索转变者的个体发展轨迹;
（iii）确定多模态神经呈现参数，以便纵向降预测症状发作，并确定多模态神经影像学参数的最佳组合。
被试以及研究设计
被试：2009年12月至2012年10月期间，从具有MAPT或GRN突变的荷兰大家庭中招募了83名被试，其中50％患有家族性FTD的风险，在4年的时间内进行了为期2年的随访。 DNA基因分型将被试分为突变携带者或非携带者组：43个突变携带者（30个GRN，13个MAPT）和40个非携带者（31个GRN家族成员，9个MAPT家族成员）。 在研究开始时，根据已建立的bvFTD或PPA诊断标准，被试均无痴呆症状，FTD临床痴呆评分（FTD-CDR-SB）评分为0。突变携带者的研究选择基于至少存在一次随访MRI扫描，留下73名符合条件的被试数据。
实验设计：如下图所示
（i）症状出现前4年：在6个转变者中可获得临床和MRI数据（2年后的随访出现了2个患者），将数据与非转变者和非基因携带者的基线数据进行比较。
（ii）症状出现前2年：8个转换者可获得临床和MRI数据，并与非转变者和非基因携带者被试的2年随访数据进行比较，8个转变者中的7个具有可靠的扩散张量成像（DTI）数据，而一个转变者（MAPT）由于数据质量不足而被排除在外。
（iii）症状出现后：从8个转变者获得临床和MRI数据，并与4年非转变者和非基因携带者的随访数据进行比较。
实验结果
上图显示了转变者，非转变者和非基因携带者之间的横截面全脑灰质体积（右）之和白质完整性（分数各向异性;左）差异。
（i）在症状出现前四年（上图第一行）：与非转变者和非基因携带者相比，转换者在分数各向异性或灰质体积方面没有显示出任何差异。
（ii）在症状出现前两年（上图第二行）：转变者在钩状束（uncinate fasciculus）、上纵束（superior longitudinal fasciculus）、额枕下束（inferior fronto-occipital fasciculus）、下纵束（inferior longitudinal fasciculus）、胼胝体（corpus callosum）、小钳（forceps minor）、扣带回（cingulum）、丘脑前辐射（anteror thalamic radiation）和放射冠（anterior corona radiata）的各向异性值均低于其他两组；在双侧额叶和颞叶，岛叶和扣带皮层延伸至顶叶和小脑灰质体积减少。
（iii）在症状出现的时候（上图第三行）：与其他两组相比，转变者在所有白质束中具有较低的各向异性值；包括额叶颞叶在内的大量灰质体积的减少，以及皮质下区域（如丘脑）和小脑的减少，较非转变者，顶叶和枕叶耶相对减少。
上图显示了转变者，非转变者和非基因载体之间的纵向（时间）全脑灰质体积和白质完整性的差异，（A）转变者和非转变者之间的白质完整性（左）和灰质体积（右）以及（B）转变者和非基因携带者之间的显著差异。
与非转变者相比，转变者的胼胝体以及小钳各向异性的下降（纵向时间上的减少）【白质】，前额叶、扣带回、岛叶、颞极和颞下回等灰质体积的减少【灰质】；与非基因携带者相比下降的更为广泛，包括左侧的钩状束，左上纵束核后侧胼胝体，额叶颞叶延伸到枕叶皮质和小脑随着时间都有下降。
白质完整性的纵向轨迹和分类准确度从症状前期到症状期下降。
图A 转变者、非转变者以及非基因携带者中右侧钩状束（UF; top row） 以及胼胝体（ gCC; bottom row）完整性随着时间的变化。
图B 转变者、非转变者以及非基因携带者使用FA z分数的δ值进行分类，虚线代表了最佳的分割线。
转变者临床和神经影像学变化的个体轨迹。
首先通过标准化（非基因携带者的数据作为基线）将每个转变者的原始数据转换为z分数，每个数据代表了一个转变者纵向的认知、神经心理学以及成像信息的变化，横坐标为时间，纵坐标为不同方面的Z分数变化。FAB = Frontal Assessment Battery; MMSE = Mini-Mental State Examination。
总结
我们的纵向研究表明FTD突变基因携带者在症状产生前结构神经影像存在变化，从发病前2年开始，前主导的额颞叶病变向症状发作方向扩散， 钩状束和胼胝体的白质完整性的症状性衰退和左侧扣带皮质的灰质体积减少是转变者中症状发作的一致预测因子。 结果证实存在家族性FTD的症状前神经影像的不同阶段，并且纵向多模态MRI作为早期家族性FTD的症状前期的敏感预后和诊断生物标志物。
参考文献
Lize C Jiskoot, Jessica L Panman, Lieke H Meeter, Elise G P Dopper, Laura Donker Kaat, Sanne Franzen, Emma L van der Ende, Rick van Minkelen, Serge A R B Rombouts, Janne M Papma, John C van Swieten; Longitudinal multimodal MRI as prognostic and diagnostic biomarker in presymptomatic familial frontotemporal dementia, Brain, awy288, https://doi.org/10.1093/brain/awy288
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