肺癌丨精准医疗，免疫治疗生物标志物，超进展以及假性进展
肺癌丨精准医疗，免疫治疗的耐药机制
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肺癌免疫治疗耐药后单细胞测序取样操作流程
肺癌严重威胁人类生存，晚期肺癌患者的治疗效果不佳。随着靶向、免疫药物的使用给一部分患者带来了生存的巨大获益，使肺癌患者长期生存成为可能。不过，免疫治疗后不可避免的会产生获得性耐药，前面几期我们讨论了免疫治疗传统耐药机制和新型耐药机制，今天我们分享2020ASCO上一项关于PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌后获得性耐药的特征性表现的研究。
研究回顾了在MSKCC（美国斯隆凯特琳癌症中心）中所有接受PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者。获得性耐药定义为初始CR或PR（依据RECIST），随后进展或死亡。获得性耐药的寡进展和系统性进展分别定义为≤2个疾病部位进展，≥3个疾病部位进展。在接受PD-1抑制剂治疗的1201例患者中，243例（20%）达到初始应答，最终189例（78%，95%CI 72-83%）出现了获得性耐药（AR）。74%的有初始应答的患者在5年内出现获得性耐药，同时获得性耐药的出现时间是多变的，并且随着反应时间的延长而降低（1年内为53%，1-2年为37%，2年后为10%）。此外，随着PFS的延长，获得性耐药的发生率降低。
PD-L1表达≤50%和TMB＜8 mut/Mb的患者与PD-L1≥50%和TMB≥8 mut/Mb的患者相比，发生耐药的可能性更大（OR=5.5，P=0.02）。与原发难治性疾病的器官部位不同，获得性耐药多发生在淋巴结（41%），很少发生在肝脏（6%）。获得性耐药的模式最常见的是寡进展（56%[79/141]）而非系统性进展（28%[39/141]），部分患者死亡时无影像学进展（16%[23/141]）。与系统性获得性耐药相比，寡进展获得性耐药发生更晚（中位发生时间：13vs.5.6个月），且与进展后的生存期延长有关（中位OS：55.2vs.9.2个月，p＜0.001）。获得性耐药患者进展后的生存期显著高于PD-1抑制剂初始治疗反应为SD或PD的患者（中位数18.9 vs 12.5 vs4.4，p＜0.001）。49例接受局部治疗的获得性耐药患者，有28例（57%）仍然存活并且未接受系统性治疗。1. PD-1抑制剂的获得性耐药在非小细胞肺癌患者中很常见。2. 在富含生物标志物的患者中，获得性耐药的风险较低，并且随着应答时间的延长，获得性耐药的风险更低。3. 获得性耐药的模式通常表现为寡进展，采用局部靶向治疗可以提高生存率。4. 器官部位分布和进展后生存期的差异提示获得性耐药与原发难治性疾病之间存在独特的生物学关联。本文由金陵呼吸博士论坛肺癌小组和长三角肺癌协作组整理完成。为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽、皖地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。