免疫治疗耐药新机制，癌细胞“狙击”PD-L1单抗

随着免疫抑制剂应用的广泛以及应用时间增加，如同EGFR-TKI一样，越来越多患者不可避免的出现耐药问题，由于存在耐药性而导致的肿瘤不应答或肿瘤复发再进展，还有一部分患者在初始响应后肿瘤再进展。今天，我们继续分享PD-L1耐药新机制。

PD-1/L1作用机制

癌症的发生，其实是机体免疫和肿瘤细胞之间的拉锯战中，肿瘤细胞胜出了。正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞；但肿瘤细胞同时会采取各种策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常杀伤肿瘤细胞。这些策略统称“免疫逃逸”，狡猾的肿瘤细胞有许多“免疫逃逸”的策略。PD-1和PD-L1就是肿瘤免疫逃逸的策略之一。

免疫细胞是我们身体里的巡逻警察，肿瘤细胞是警察们抓捕的“坏蛋”。免疫细胞在识别出肿瘤细胞后，就会掏出武器，一下把肿瘤细胞干掉。然而，之所以癌症还是会发生，就是因为肿瘤细胞还有后手。他们竟然发现了免疫细胞上的“刹车键（PD-1）”，一旦被认出来，他们就通过“小手（PD-L1）”按下刹车键，免疫细胞直接就失去行动能力了。

“小手（PD-L1）”按下“刹车键（PD-1）”

PD-1/L1单抗废掉“小手”

而PD-1/PD-L1单抗就是针对PD-1/PD-L1设计出的抗体，它们能和PD-1/PD-L1结合，让“刹车键”失灵，或是让肿瘤细胞的“小手”废掉。如此一来，T细胞就能彻底解放武力，把肿瘤细胞干翻了。

断“手”重生，PD-L1单抗耐药

《J Exp Med》上发表了一篇论文，日本和法国的科学家联手在非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内，找到了他们对PD-L1抑制剂耐药的原因。癌细胞会分泌PD-L1片段，诱捕PD-L1抗体，阻断T细胞再激活。这种能放诱饵弹的癌细胞，只要有那么1%，就足够“带跑”PD-L1抗体，让治疗不起效了！

为了明确耐药机制，研究者对两名经过PD-L1抑制剂治疗后复发的肺癌患者进行深入研究，其中1名是肺鳞癌（JFCR-199）、携带AKT1突变，另1名是肺腺癌（JFCR-151），携带EGFR激活突变。对两名患者治疗前后肿瘤组织进行RNA测序，未发现与PD-1耐药相关的一些突变基因，比如JAK1/2、B2M、HLA-A/B/C；同时，肿瘤组织中也有CD8/PD-1阳性T细胞。（说明PD-1通路没有问题，耐药原因可能是在PD-L1通路上）

进一步研究，发现存在5种PD-L1的变体片段，都保留了与PD-1结合的部分（使免疫细胞失去行动能力），但其中4个缺乏扎在细胞膜的“根部”，容易游离（特别是v242、v229）。研究者检测了患者和健康者的外周血、胸腔积液，发现有变体的患者血浆中可溶性PD-L1浓度远高于健康供者和只有EGFR突变的NSCLC患者；其中1名肺鳞癌（JFCR-199、有变体）患者，胸腔积液中的可溶性PD-L1水平远高于没有变体的患者，其胸腔积液变体浓度是血浆的6倍（病灶局部富集）。

五种PD-L1变体片段

病灶处变体浓度高

换句话说，科学家们在患者体内发现了很多肿瘤细胞“断掉”的“小手”，这些“小手”原本应该好好长在肿瘤细胞上的，而这些“断手”导致了PD-L1单抗治疗的患者耐药！PD-L1单抗的作用是让肿瘤细胞伸出的“小手”废掉，让它不能碰到免疫细胞的“刹车键”。但出乎所有人意料的是，肿瘤细胞仿佛知道人类的阴谋，甚至不停的长出“小手”，同时将“小手”发射出去，将PD-L1单抗“击落”！

变体细胞虽少，但可以快速增长

研究人员还发现，就算能够发射“断手”的肿瘤细胞只有1%，也足够完全阻断PD-L1单抗的疗效！但是好在，这些PD-L1变体（断手）的存在并不会影响PD-1的疗效。可见，尽管作用于同一条信号通路，但因为PD-1单抗和PD-L1单抗作用的对象不同，最终导致两者疗效也存在不同。

参考资料

DOI：10.1084/jem.20180870

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