肺癌丨精准医疗，NRG1融合靶向治疗
从目前的临床实践应用来看，肺癌中的主要基因变异包括：EGFR（18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变）、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF（点击阅读）、NTRK、NRG1等。今天我们分享NRG1融合靶向治疗。
神经调节蛋白-1（NRG1）融合基因是一种新兴的，可能有效的致癌驱动基因。NRG1是EGF配体家族的一员，NRG1可以通过HER/ErbB家族受体酪氨酸激酶转导其信号。NRG1信号参与了几个器官系统疾病的发生和癌症的发展过程。当存在NRG1融合时，则会导致 HER2和 HER4信号通路持续活化，细胞增殖失控，最终导致肿瘤发生。靶向ERBB2和ERBB3已成为体外有效的治疗策略。而阿法替尼可以抑制由于NRG1融合基因导致的HER2和HER4通路的持续活化，诱导肿瘤细胞死亡。
信号通路
临床病理特点
该融合是在2014年于非小细胞肺癌患者中被发现的。这是罕见突变中更为少见的一类突变。NRG1融合，国外发生率为1.7%，国内发生率0.04%（ESMOAsia），相对于罕见突变家族群中的MET、ROS1、HER2而言，它的发生率更低。NRG1融合常见因素：女性、不吸烟者、腺癌（粘液亚型），有研究纳入了117名携带NRG1融合的NSCLC患者，并对他们的临床特征进行总结，最终观察到NRG1融合常见因素，包括：女性和从不吸烟者；发生NRG1融合最常见的肿瘤类型主要为腺癌和粘液亚型。
在2015年9月至2018年期间分析的21858个肿瘤样本中，0.5%胆囊癌（3/580），0.5%胰腺癌（3/623），0.5%肾细胞癌（1/211），0.4%卵巢癌（3/686），0.3%非小细胞肺癌（25/9592），0.2%乳腺癌（2/1106），0.2%肉瘤（1/627），0.1%膀胱癌（1/945）和0.1%结直肠癌（1/1690）。剩余的患者存在于患有鼻咽神经内分泌肿瘤的患者中，最常见的组织学亚型是腺癌（70%），其中24%为黏液性腺癌，另外8%具有黏液成分的混合组织学。
和其他突变不同的是，NRG1融合主要是基于RNA检测技术才可以发现的。例如，一例男性肺腺癌患者在确诊之后，曾做了124个基因检测，没有发现常见的EGFR/ALK/ROS1等肺癌突变，只有TP53突变。最后，通过RNA测序才发现了NRG1融合。
2017年5月，《Nat Med》杂志发表了MSKCC癌症研究中心采用MSK⁃IMPACT方法开展的一项大规模、前瞻性的临床测序研究，他们对1万多名晚期癌症患者、接近300多种肿瘤进行二代基因测序，同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息，其中NRG1融合4例，非小细胞肺癌占0.13%（2/1563），且均为肺腺癌，融合伙伴均为CD74；乳腺癌占0.08%（1/978），融合伙伴为FOXA1；原发灶未明肿瘤1例，融合伙伴为CD74。
2019年4月，《Clin CancerRes》杂志上发表实体瘤中NRG1融合的数据0.19%（41/21858），非小细胞肺癌中25例中融合伙伴为CD74（15例），SLC3A2（1例），TNC（1例），MDK（1例），ATP1B1（1例），DIP2B（1例），RBPMS（1例），MRPL13（1例），ROCK1（1例），DPYSL2（1例），PARP8（1例）；卵巢癌3例中SETD4（1例），TSHZ2（1例），ZMYM2（1例）；胰腺导管癌3例中ATP1B1（1例），CDH1（1例），VTCN1（1例）；乳腺癌2例中ADAM9（1例），COX10-AS1（1例）；胆囊癌3例中ATP1B1（2例），NOTCH2（1例）；结直肠癌中POMK（1例）；肾细胞癌中RBPMS（1例）；尿路上皮癌中GDF14（1例）；肉瘤中WHC1L1（1例）；鼻咽神经内分泌肿瘤中HMOX1（1例）。
117例携带NRG1融合的NSCLC患者试验中，研究者比较了转移期的患者采取不同治疗方案的获益情况，包括：化疗、免疫治疗（PD-1、PD-L1单抗）、阿法替尼治疗。对于单药使用抗PD-1/PD- L1以及化疗联合免疫治疗的患者，并没有发现明显获益。但是，研究者却在阿法替尼组中看到了希望。下图是IV期患者使用阿法替尼和未使用阿法替尼的生存期比较：
使用阿法替尼的患者，随着时间延长总生存期明显高于未使用阿法替尼的患者。阿法替尼治疗NRG1融合治疗效果更好，可能与阿法替尼抑制NRG1融合的作用机制相关。如前面所说的，NRG1融合会导致HER2和HER4信号通路持续活化，而阿法替尼作为一种泛HER抑制剂，抑制的靶点包括：EGFR、HER2和HER4。因此阿法替尼可以作用于NRG1融合，进而诱导肿瘤细胞死亡。虽然使用阿法替尼相较于其他治疗方法，可以获得更长的生存时间，但阿法替尼治疗未能改变晚期患者的自然转归。对于晚期患者，他们的中位总生存期为4.83年，也就是说50%已经发生转移的患者能够存活时间是4.83年。
经典报道
2014-01
CD74⁃NRG1融合基因首次由Fernandez⁃Cuesta等在《Cancer Discov》报道，通过对25例从未吸烟的KRAS和EGFR基因阴性的肺腺癌患者进行转录组测序，发现了CD74⁃NRG1融合基因占4%（1/25），随后作者运用逆转录聚合酶链式反应（RT⁃PCR）在15例浸润性黏液肺腺癌患者中，发现CD74⁃NRG1融合基因占27%（4/15），提示了CD74⁃NRG1融合基因与浸润性黏液肺腺癌有着密切的关系。
2014-06
Nakaoku等在《Clin Cancer Res》上首次报道了SLC3A2⁃NRG1融合基因，他们在从未吸烟的浸润性黏液肺腺癌患者中，发现6例患者拥有SLC3A2⁃NRG1融合基因，频率为17.6%（6/34）。
2014-07
Gow等在《Med Oncol》上也报道了台湾的一个小组在13 例浸润性黏液肺腺癌中发现了1例CD74⁃NRG1融合基因的病例（8%）。
2014-12
2014年12月，Dhanasekaran等在《Nat Commun》上报道了NRG1新的融合伙伴：RBPMS和SDC4。
2015-07
Jung等在《J Thorac Oncol》上首次报道了1例拥有VAMP2⁃NRG1融合基因的非小细胞肺癌，作者运用RNA测序技术分析了100多例非小细胞肺癌患者，发现了1例CD74⁃NRG1融合基因患者和1例VAMP2⁃NRG1融合基因患者，其中VAMP2⁃NRG1融合基因患者是1名67 岁从未吸烟的女性，基因测序没有发现EGFR、KRAS和BRAF基因突变和ALK、ROS1、RET等融合基因。
2016-09
Shin等也在《Oncotarget》上报道，通过二代测序检测59例浸润性黏液肺腺癌患者，NRG1融合为16例，融合伙伴SLC3A2占13例（81.25%），融合伙伴CD74⁃NRG1占3例（18.75%）。其中10例NRG1融合并发KRAS基因突变（62.5%），2 例NRG1 融合并发NRAS Q61L突变和EML4⁃ALK融合。
2017-05
Gay等在《J Thorac Oncol》上发表文章，报道了2个有趣的案例：2位NRG1融合的肺癌患者通过二代EGFR⁃TKI阿法替尼治疗，无进展生存时间分别为12个月和10个月。
2017-05
案例1
患者是一位42岁从不吸烟的男性白种人，肺腺癌伴随肝转移和颞骨转移，二代基因测序没有发现EGFR、ALK、ROS1、KRAS等突变，只有TP53突变。患者在接受了4个周期的培美曲塞联合铂类化疗后，进行了RNA测序，发现其具有SLC3A2⁃NRG1基因融合，随后应用了阿法替尼（40 mg qd）治疗，在服药2-3天后，患者咳嗽和气短症状便有了很大的改善。CT和MRI显示原发肿瘤和颞骨转移灶都发生了明显缩小，疗效评估达到部分缓解并维持了12个月。
2017-05
案例2
患者是一位62岁从不吸烟的男性白种人，诊断为早期肺癌，行右下肺切除术+淋巴结清扫。手术后几个月，发现了左肾上腺转移，二代测序显示只有TP53和 MYC基因突变，RNA测序发现患者具有CD74⁃NRG1基因融合，于是也应用了阿法替尼（40mg qd）治疗，疗效评估部分缓解并维持了10个月。
2017-10
Muscarella 等在《J Thorac Oncol》上报道了1例 CD74⁃NRG1融合基因与ALK基因融合基因同时存在的晚期肺腺癌病例，患者为65岁从不吸烟的男性白种人，2012年5月病理诊断为印戒细胞肺腺癌伴随淋巴结、脾脏、骨转移，二代基因测序显示CD74⁃NRG1融合基因与ALK基因突变同时存在，患者随后接受了化疗和克唑替尼、色瑞替尼等多重治疗，生存至今已5年。
2017-12
Cheema等也在《J Thorac Oncol》上报道了1例拥有CD74⁃NRG1融合基因的肺腺癌病例，患者为62岁从不吸烟的亚洲女性，没有远处转移，肺部肿块穿刺证实病理类型为浸润性黏液腺癌，且没有检测到常见的EGFR和ALK等基因状态改变，由于肿瘤多发且不可切除，该患者接受了培美曲塞联合铂类化疗，病情得到一定的缓解。但随后患者的病情恶化，二代测序检测显示该患者具有CD74⁃NRG1融合，随后应用了阿法替尼（40 mg qd）治疗，治疗2周后患者的症状得到了明显改善，影像学资料也显示肿瘤明显缩小，疗效评估为部分缓解并维持了26周。
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