肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-复合突变

从目前的临床实践应用来看，肺癌中的主要基因变异包括：EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS（点击阅读）、NTRK、NRG1等。今天我们分享EGFR靶点类型解析-复合突变。

肺癌丨精准医疗，针对EGFR敏感突变的靶向治疗，我们分享了EGFR敏感突变一代二代三代TKI治疗的临床研究，耐药机制，联合治疗以及辅助治疗。接下来我们将陆续回顾EGFR18外显子，19外显子，20外显子，21外显子，EGFR“遗珠”（EGFR KDD，EGFR融合），EGFR胞外域（EGFR ECD），复合突变等研究现状。

靶向治疗

doi: 10.21037/tlcr.2016.06.04

复合突变

复合突变指两种及以上不同类型的EGFR突变同时出现。复合突变的发生机制尚不明确，有学者提出，其可能的发生原因为某些少见EGFR突变类型单独出现时不足以导致肿瘤发生，而与其他突变类型复合出现才足以启动癌变。

临床上EGFR复合突变的NSCLC患者不少见，在EGFR突变总数中的发生率约3%-7%，因此明确不同EGFR复合突变类型对TKIs 的敏感性对指导临床用药至关重要。不同EGFR复合突变类型对TKIs敏感性不同，故疗效也各有差异。

常见复合突变

含19del或L858R的复合突变类型最常见，此突变类型对TKIs的疗效反应与19del/L858R单突变相似；Keam等的研究中，EGFR-TKIs治疗含19del或L858R的复合突变类型的NSCLC患者的临床疗效与19del/L858R单突变患者差异不大；且与不含19del或L858R的复合突变类型相比，包含19del或L858R的复合突变的患者对吉非替尼的ORR明显更高（83% vs 29%），mPFS（12.7个月vs 4.9个月）和mOS（24.7个月vs 12.3 个月）也更长。

但是相较之下，EGFR-TKIs治疗包含原位T790M/突变或exon 20 插入突变的复合突变类型患者的疗效相对较差（mPFS在8.0个月左右）。而与常规化疗患者相比，EGFR-TKIs 一线治疗除EGFR原位T790M/突变或exon 20插入突变的少见复合突变患者的中位PFS 可延长6.1个月，因此，一代TKIs可以用作除包含原位T790M/突变或exon 20 插入突变的少见EGFR复合突变类型的晚期NSCLC患者的一线治疗方案。

少见复合突变

其余EGFR少见突变类型如G719X、S768I、L861Q等鲜少单独出现，多以复合突变的形式存在，例如，G719X+S768I、G719X+L861Q共突变的发生率约占G719X突变总数的24.5%和8.2%。多项研究均提示，G719X、L861Q、S768I单突变的NSCLC患者对一线TKIs的ORR、DCR差异不大， 但明显低于G719X +L861Q、G719X +S768I 复合突变类型的患者，mPFS和mOS亦均更短。其余少见的复合突变类型如D761Y/L747S/T854A，复合耐药突变类型为获得性非T790M耐药突变，三代TKIs临床疗效更优。值得注意的是19del+L858R这类复合突变对TKIs疗效一般并不好，ORR很低，PFS也很短，所以这类患者建议用培美曲塞为基础的化疗。

TKIs敏感性分类一线TKIs敏感复合突变

L858M+L861Q、L858R+K860I、K860I+L861Q、R776H+L858R、R776H+L861Q、R776H+G719A、R776H+G719S、R776G+L858R、L833V+H835L、Q701L+I706T+G719S、L858R+L718V、L858R+G873E、Q701L+I706T+G719S、L858R+A871E、R831C+L861R、V834L+L858R、K860I+L858R、L858R+21A871G、L858R+G873Q、L858R+L833V、S768I+V769L、Q787Q +L858R、E709A + G719S、E709A + L861G、L747S+G719C等； 

L833V+H835L

L833V+H835L是指21外显子第2497位T>G杂合（L833V）和第2504位A>T杂合（H835L）的双突变（下图）。

病例：患者，男性，89岁，因“胸闷6月、渐进性体重减轻”入院。既往有轻微吸烟史，每年三包，已戒50余年。胸部CT检查发现，双肺转移性结节考虑，其中最大的为1.5*1.3cm，位于右肺下叶。经CT引导下穿刺活检，病理诊断为非小细胞肺癌伴肺内转移，考虑到患者高龄予以吉西他滨单药化疗5个周期，化疗结束后6个月疾病进展。改用吉非替尼250mg/d作为二线治疗，在给药8周后复查胸部CT，右肺结节几乎消失（下图）。之后由于严重的干皮症和不适，吉非替尼减量至每隔一天250mg，经过34周的治疗后，疾病进展。

DOI: 10.1200/JCO.2010.33.5802

不敏感突变类型

E746V+L747P、P694S+T710A、R831H+L861Q、T847A+G863S、R850D+L858R、L858R+A859T、L858R+V843I、S695N+ I706T、G719S+L747S、N771_H773dupNPH+V774Nfs*126、V769_D770insDNP+H773*fs*27、E709G + G719C、E709H + G719C、E709K + G719A、E709K + G719C、E709K + G719S、E709K + L858R、E709V + L858R。

敏感性尚不确定

V769L+S768I、E746_A750del+P772_H773insGT、P772_H773insGT+E746_A750del、E746_A750del+H773delinsPNPY、L747_E749del+A750P、F712I+L747_P753delinsS、L858R+E711Q、L858R+R803W、L838V+L858R、E746_A750del+L858R+E711Q、E746_A750del+L747_T751del、E746_A750del+L858R、E746_A750del+H773delinsPNPY、E746_A750del+A729S、L858Rfs*45+L858R、L858R+A871G、L858R+L838V 、L858R+V689M、L858R+S768I、L858R+R776C、S811F+L858R、S811F+L858R、R776C+L858R、G724S+S768I+V769M、G724S+S768I、L861Q+R776C、L861Q+R776H、L833F+L861Q、E709A + G719C、E709A + L858R、E709G + L858R等。

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