肺癌丨精准医疗，针对EGFR敏感突变的靶向治疗
从目前的临床实践应用来看，肺癌中的主要基因变异包括：EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS（点击阅读）、NTRK等。今天我们分享EGFR基因突变患者的靶向治疗。
在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟患者，可高达40%—60%。EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。然而当EGFR发生突变时，导致EGFR信号通路的持续激活，从而导致细胞异常增殖。
中国NSCLC基因突变图谱[1]
EGFR基因突变位点[2]
如上图所示，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。
根据核苷酸的变化，EGFR突变可以分为3 类：第1类以19外显子编码的E746到S752的缺失突变为代表；第2 类指单个核苷酸的替换；第3类包括插入或重复突变。在所有的突变类型中，85%-90%为19外显子缺失突变（19del）以及21外显子L858点突变（L858R），这两种突变都会导致酪氨酸激酶域的激活（与对EGFR-TKI的敏感性有关），所以将这两种突变称为EGFR敏感突变。其余对EGFR-TKI也敏感的不常见突变有19外显子插入突变、20外显子插入突变A763_Y764insFQEA、L861Q、G719S和S768I。EGFR基因突变是预测NSCLC患者使用EGFR-TKIs疗效的重要靶标，针对EGFR基因突变已有多种靶向药物上市，不同的EGFR突变状态对应不同的靶向药物选择。
目前晚期初治NSCLC患者可以分为以下三类：（1）基因突变靶向治疗患者；（2）PD-L1≥50%免疫治疗群；（3）靶向、免疫均不受益的传统放化疗治疗群。
吉非替尼、厄洛替尼
Ⅲ期临床研究（IPASS）：与传统化疗方案相比，接受吉非替尼靶向治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的效果更优（ORR：71.2% vs 47. 3%，中位PFS：9.6个月 vs 6.3个月，中位OS：21.6个月 vs 21.9个月），毒副作用（如骨髓抑制）明显减少。该研究将吉非替尼确定为EGFR突变NSCLC 患者的一线治疗药物。IPASS的最新结果显示，无论EGFR突变状态如何，两组患者的总体生存率相似。
Ⅲ期临床研究（ENSURE）：厄洛替尼组及化疗组的中位PFS分别为11. 0个月和5. 5个月，中位OS分别为26.3个月和25.5个月，ORR分别为62.7%和33.6%。
吉非替尼和厄洛替尼这两种药已被NCCN 指南推荐为携带EGFR敏感基因突变的晚期非鳞状NSCLC 患者的一线治疗。
埃克替尼 –国产
随机、双盲、平行对照临床试验（ICOGEN）：表明埃克替尼在治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC时，其疗效与吉非替尼相似，但其耐受性及安全性更优于吉非替尼。之后的一项Ⅳ期试验进一步证实了这一点。
Ⅲ期开放随机临床试验（CONVINCE）：比较了一线使用埃克替尼与传统化疗方案（“顺铂+培美曲塞”联合培美曲塞维持治疗）治疗ⅢB/Ⅳ期EGFR敏感突变的NSCLC患者。结果表明埃克替尼组的中位PFS较化疗组明显延长（11.2个月vs 7.9个月）且前者安全性及耐受性明显优于后者，但中位OS两组并无显著差异。
尽管第1代EGFR-TKIs在晚期NSCLC的治疗中显示出临床疗效，但其中位OS与传统化疗相比并未显示出明显优势，且易耐药。
阿法替尼
Ⅲ期临床试验（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）：均表明阿法替尼作为EGFR突变NSCLC腺癌患者的一线治疗药物，与传统标准化疗相比，中位PFS、ORR均有显著改善，但中位OS无显著差异。在最新的LUX-LUNG6 亚组分析中显示，阿法替尼对EGFR 19del 突变患者的中位OS较化疗组有显著改善（中位OS：31.6个vs 16.3个月），但在L858R突变患者中无此差异。
ⅡB期临床试验（LUX-LUNG7）：比较了阿法替尼与吉非替尼在EGFR突变（19del、L858R）患者中的疗效，阿法替尼、吉非替尼ORR（70% vs 56%），中位PFS（11.9个月vs 10.9个月）及治疗失败时间（TTF：13.7个月vs 11.5个月）的差异均有统计学意义，但中位OS无统计学意义，且19del 及L858R两亚组之间的疗效的差异也无统计学意义。但对于EGFR非经典突变（如L861Q、G719S等）患者，第1、第3代EGFR-TKI 的疗效并不理想，而阿法替尼可显著改善此类患者的生存获益。
达克替尼
Ⅲ期头对头临床试验（ARCHER 1050）：结果显示，达克替尼、吉非替尼中位PFS（14.7个月vs 9.2个月），最新数据中位OS（34.1个月vs 26.8个月）。达克替尼是第一个显示出OS 有显著改善的EGFR-TKI，在最新的NCCN指南中，达克替尼已被视为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择。
目前临床上使用EGFR-TKIs 类药物治疗晚期NSCLC效果明显，但多数患者在治疗后6-13个月后出现耐药问题，表现为肿瘤进展，该现象被称为“继发性耐药”。第1、2代EGFR-TKI 耐药机制中最常见的为20外显子T790M 突变（40%-55%），第3代EGFR-TKIs专门针对T790M突变设计的药物。
奥希替尼
Ⅲ期临床试验（AURA3）：奥希替尼和传统化疗方案应用于T790M突变耐药患者（既往接受EGFR-TKIs一线治疗）的疗效比较。研究结果显示，奥希替尼组、化疗组中位PFS（10.1个月vs 4.4个月），ORR（71% vs 31%），144例CNS转移中位PFS（8.5个月vs 4.2个月），ADR（23% vs 47%）。奥希替尼是目前唯一被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于EGFR-TKIs耐药后伴有T790M突变患者治疗的第3 代EGFR-TKIs。
Ⅲ期临床试验（FLAURA）：对比了奥希替尼与第1代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）一线用于EGFR 敏感突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性。奥希替尼组、第1代EGFR-TKIs组ORR相似（80%vs 76%），中位PFS（18.9个月vs 10..2个月），ADR（34% vs 45%）。基于此，最新NCCN指南推荐奥西替尼作为EGFR突变NSCLC患者的首选。
脑转移： AURA3亚组分析：奥希替尼、化疗组CNS转移中位PFS（11.7个月vs 5. 6个月）和ORR（70% vs 31%）； FLAURA亚组分析：奥希替尼组的中位PFS（未达到vs 13. 9个月）和ORR（66%vs 43%）均显著优于标准治疗组。因此对于合并CNS转移的EGFR突变晚期NSCLC 患者，奥希替尼是目前最佳的选择。
艾维替尼—国产
主要针对EGFR T790M 突变的NSCLC。最新的I/Ⅱ期研究公布的结果显示，300 mg bid（每日2 次）为推荐量，此剂量的缓解率为52%，疾病控制率更是高达90%，副作用也较小，足以与奥希替尼相媲美。但其血脑屏障的穿透率远低于奥希替尼。
艾氟替尼—国产
同样是针对EGFR T790M 突变的NSCLC，可以通过血脑屏障，且展现出良好的安全性。
I 期临床试验：招募的12 例患者中，7例靶病灶缩小比例大于30%，4例稳定不进展，控制率高达91%。其剂量从20mg递增至160 mg未观察到剂量限制毒性（DLT）。评价该药的有效性和安全性的多中心、单臂的ⅡB 期临床试验正在进行中。
第1/2代EGFR-TKI获得性耐药的基因表现
这些突变可以和T790M 突变共存，有研究发现46%左右的患者存在两种或以上的耐药机制。T790M 突变阴性的患者可以直接选用含铂双药化疗或根据现有临床研究对其他靶点行针对治疗。IMPRESS研究，继续使用EGFR-TKI药物联合化疗并不能改善患者生存结果，甚至有不利影响，耐药后应尽快停止原有EGFR-TKI 药物。
T790M
突变目前针对T790M突变的药物主要是第3代EGFR-TKI（奥希替尼）。
MET扩增
根据前期的一些临床数据，第1 代EGFR-TKI耐药机制中MET基因的异常表达（特别是MET 扩增）所占比例达到5%-26%。
Capmatinib（INC280）联合吉非替尼：吴一龙牵头的一项IB/Ⅱ期临床研究评估改治疗这类人群中的疗效，总体ORR为27%，MET基因拷贝数≥6的患者ORR为47%。
Tepotinib（MET-TKI）联合吉非替尼：Ⅱ期临床研究结果在2018 年ESMO公布，联合治疗组的中位PFS、ORR较化疗组均有获益，特别是中位PFS延长了4倍（21.2个月vs 4.2个月），其安全性同样得到证实。
转变为SCLC 和其他神经内分泌癌
EGFR突变型NSCLC患者中约有3%-10%会转变为SCLC。SCLC对化疗非常敏感。依托泊苷（VP16）或伊利替康（CPT-11）联合铂类是治疗广泛期SCLC的标准一线方案，脑转的SCLC也可使用替莫唑胺。对于EGFR突变肺腺癌，发生小细胞肺癌转化时，采用EGFR-TKIs联合依托泊苷胶囊可能是比较合理的方案。
其他耐药机制
目前针对HER2 扩增这一耐药机制尚无标准治疗方案，也无足够的临床证据证明现有抗HER2治疗疗法有效，可以考虑使用吡咯替尼、阿法替尼或AP32788。
针对BRAF及KRAS突变可以考虑奥希替尼联合Selimetinib。
奥希替尼
艾维替尼
艾维替尼耐药图谱[3]
传统化疗并不推荐作为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的首选方案。但是，对于携带EGFR 20外显子插入突变的患者，因其对EGFR-TKIs 类药物反应欠佳，化疗可作为一线治疗方案。
一项Meta分析：显示在INTACT、TRIBUTE等研究中，吉非替尼或者厄洛替尼联合化疗与单独化疗相比，中位PFS更长，但OS 无显著差异。
临床试验（NEJ009）：ASCO2018年会上公布的结果显示，吉非替尼联合化疗（培美曲塞+卡铂）组、吉非替尼组中位PFS（20.9个月vs1.2个月）和中位OS（52. 2个月vs38.8个月）。
最新NCCN指南推荐无驱动基因突变NSCLC患者一线标准治疗为含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗（单靶点抗血管内皮生长因子抑制剂）。
Ⅱ期临床试验（JO25567）：厄洛替尼联合贝伐珠单抗组、厄洛替尼组中位PFS （16. 0个月vs 9. 7个月），OS （47.0 个月vs 47.4 个月），联合组耐受性良好。
Ⅲ期临床试验（NEJ026）：JO25567的后续研究，ASCO2018年会公布结果显示，联合组、厄洛替尼组中位PFS 16.9 VS13.3个月，无论ex19del 突变还是21L858R突变均可获益。
最新的NCCN指南并不推荐将单用免疫治疗作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线或二线治疗。
著名临床试验（KEYNOTE-024）：Pembrolizumab VS 传统含铂双药化疗方案PFS、OS及ORR均显著改善，且不良反应发生率低。但该研究有意排除了EGFR突变患者，因此试验数据并不适用于该人群。
临床试验（Impower150）：无论患者PD-L1状态、有无EGFR或ALK基因改变，观察组（Atezolizumab、卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗）较对照组（无Atezolizumab）中位PFS、OS均显著改善。该研究纳入的EGFR突变患者样本量虽小，但免疫疗法联合其他治疗方法应用于EGFR突变患者的潜力初现。
近期《肿瘤学年鉴》刊登了美国4家美国癌症研究中心（纪念斯隆凯特琳癌症中心、耶鲁癌症中心、戴卫格芬医学学院和丹娜法伯癌症研究所）的一项回顾性研究，关于不同EGFR突变亚型NSCLC接受免疫治疗的疗效差异。该研究入组了171例接受免疫治疗（PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、和/或CTLA-4抑制剂）的EGFR突变非小细胞肺癌患者，结果显示（1）对于不同EGFR突变亚型，EGFRL861Q突变患者接受免疫治疗的疗效最差，EGFR G719突变患者接受免疫治疗的疗效最好，而EGFR 19缺失突变患者的总有效率显著低于L858R突变患者。（2）吸烟史与总有效率成正相关，PD-L1表达是否阳性与总有效率无显著相关性，PD-L1表达与吸烟史无关。（3）T790M状态与总有效率无显著相关性。另外一项关于EGFR突变亚型与肿瘤突变负荷（TMB）的相关性研究中，发现EGFR突变患者的TMB普遍偏低，G719突变>L858R突变>19缺失突变，所有EGFR突变亚型的TMB中位值都低于10Muts/Mb，而TMB与吸烟史无显著相关性。
作为术后辅助治疗
临床试验（BR19）：结果显示吉非替尼作为术后辅助治疗并未获益；
Ⅲ期临床试验（RADIANT）：结果显示厄洛替尼未能延长患者术后的DFS；
Ⅱ期临床试验（EVAN）：厄洛替尼组、长春瑞滨联合顺铂辅助化疗组2年无病生存率（81.35% vs 44.62%），中位DFS（42.41个月vs．20.96个月）；
Ⅲ期临床试验（ADJUVANT）：吉非替尼、辅助化疗组中位DFS（28.7个月vs18. 0个月），且安全性良好。
前两项与后两项试验的结果截然相反，其主要原因是纳入患者的标准不同，前两项研究纳入Ⅰ期患者且未排除EGFR阴性的患者，而ADJUVANT研究剔除了ⅠB 期患者，仅纳入接受完全切除术（R0）后EGFR敏感突变的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者，EVAN更是只纳入接受R0切除的EGFR突变ⅢA期患者。EVAN和ADJUVANT这两项研究均已证明EGFR-TKIs 用于术后辅助治疗EGFR突变的NSCLC患者是安全有效的可行方案，尤其是ⅢA期患者。同时也提示我们对于早期患者的辅助治疗，应该考虑肿瘤驱动基因的表达情况。我们希望后续会有更多的临床研究为阐明EGFR-TKI 在术后辅助治疗中的地位提供循证医学证据。
作为新辅助治疗
对于可切除的ⅢA -N2期EGFR突变NSCLC患者，含顺铂的双药联合新辅助治疗只能带来5%的5年总生存获益。
Ⅱ期临床试验（EMERGING CTONG1103）：ESMO 2018年会上公布的一项评估了厄洛替尼在此类患者中作为新辅助治疗的效果，证明其中位PFS 优于传统化疗（21.5 个月vs 11.9个月) ，ORR也有所提高(54.1% vs 34.3%) 。
参考文献
【1】doi: 10.18632/oncotarget.9541
【2】doi:10.1111/cas.12996
【3】DOI：10.1016/j.jtho.2018.03.025
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