肺癌丨精准医疗，BRAF突变靶向治疗新突破

从目前的临床实践应用来看，肺癌中的主要基因变异包括：EGFR（18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变）、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS（点击阅读）、NTRK、NRG1等。今天我们分享BRAF突变靶向治疗。

BRAF基因位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族成员。BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中上游调节因子，使MEK蛋白磷酸化，随后的ERK蛋白磷酸化，激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的BRAF蛋白增强了激酶的活性，可在体外转化。而其中具有致癌以及治疗价值的是V600的突变，主要包括V600E和V600K突变。改为点的突变可引起下游活化致癌，占整体BRAF突变的一半。大多数BRAF突变的患者既往有吸烟史，病理类型是腺癌。BRAF突变与EGFR、KRAS等突变相互独立和排斥，并不同时出现。

BRAF突变主要分布在黑色素瘤（高加索人50%，中国人25%）、甲状腺乳头状癌（80%）、结直肠癌（5-10%）和非小细胞肺癌（1-4%）等实体瘤中，大部分是V600E突变。

NSCLC中的BRAF基因突变

BRAF基因改变为BRAF突变、BRAF激酶区复制和BRAF融合三种。根据信号转导机制和激酶活性，BRAF基因改变又可分类为：V600突变激酶激活性单体（Ⅰ类）、激酶激活性二聚体（Ⅱ类）和激酶失活性异源二聚体（Ⅲ类）。

Ⅰ类BRAF基因改变-V600突变激酶激活性单体

BRAFV600E/D/K/M/R突变。

Ⅰ类BRAF基因改变的激酶活性最高，对BRAF单体抑制剂（维罗非尼，达拉非尼和康奈非尼）或MEK抑制剂（考比替尼，比美替尼和曲美替尼）或二者联合方案敏感。

Ⅱ类BRAF基因改变-激酶激活性二聚体

BRAF P367L/S，G464E/V，G469A/V/R，L485W，N486_A489delinsK，N486_P490del，E586K，L597Q/R/S/V，T599T/S，T599I/K，K601E/N/T和K601_S602delinsNT突变

BRAF激酶区复制

BRAF融合

II类BRAF基因改变对BRAF二聚体抑制剂（Lifirafenib，LY3009120和LXH254）或MEK抑制剂或二者联合方案敏感。

NSCLC中BRAF激酶区复制（BRAF KDD）和BRAF融合罕见，不到0.5%；BRAF突变约1-4%，主要为V600E突变。

BRAF激酶区复制（BRAF-KDD）在晚期肿瘤患者中发生比例0.11%。而BRAF融合（BRAF Fusion）更为罕见，在1万多名晚期肿瘤患者中仅检出39例，其中黑色素瘤中1.71%，非小细胞肺癌（均为腺癌）中0.38%，甲状腺癌中1.33%，结直肠癌中0.20%。

2019AACR首次报道中国人群中肺癌BRAF KDD比例为0.03%（2/6837），2018ASCO首次报道中国人群NSCLC中BRAF融合的比例为0.04%（1/2410）。文献报道肺癌中融合类型有AGK-BRAF，PJA2-BRAF，SND1-BRAF，MRPS33-BRAF，PARP12-BRAF，TRIM24-BRAF，BRAF-BRAF，、DOCK4-BRAF，ARMC10-BRAF，UBN2-BRAF，NUP214-BRAF，TRIO-BRAF，PARP12-BRAF，TRIM4-BRAF，PTPN13-BRAF，LMO7-BRAF，ZC3HAV1-BRAF，EPS15-BRAF，PTPN2-BRAF，BIN1-BRAF，BTF3L4-BRAF，GHR-BRAF，SND1-BRAF，MKRN1-BRAF，GRM8-BRAF，KCND2-BRAF，EYS-BRAF，AP3B1-BRAF，SMOX-BRAF，CUX1-BRAF，PCBP2-BRAF和BAIAP2L1-BRAF。

III类BRAF基因改变-激酶失活性异源二聚体

BRAF D287H，V459L，G466A/E/V，S467L，G469E，N581I/S/T，D594A/G/H/N，F595L，G596D/R突变

这一类BRAF突变不是驱动基因，BRAF抑制剂±MEK抑制剂或BRAF二聚体抑制剂±MEK抑制剂或MEK抑制剂无效。

靶向治疗达拉菲尼

一项单臂，多中心开放标签的II期临床研究（NCT01336634）：在病人无法耐受双药治疗的情况下，单药BRAF抑制剂同样可以为BRAFV600E突变的NSCLC患者带来较优的临床获益。该实验入组84名既往接受或未接受过治疗的IV期转移性BRAFV600E突变的NSCLC患者，给药方式为口服达拉非尼150mg bid。主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS以及DOR。实验显示，至随访截止日期，ORR为33%，中位PFS为5.5个月，中位OS为12.7个月。

DOI:10.1016/j.lungcan.2017.12.001

维莫非尼

一项II期篮式试验（NCT01524978）：研究者汇总报道了BRAF V600突变的非黑色素瘤患者接受维莫非尼治疗的研究成果，我们关注其中的20名NSCLC患者的数据分析。首先，先看ORR，在20名受试者中，一名患者数据丢失，8名患者获益PR，ORR为42%，如下图。在这19名患者中，mOS尚未达到，12个月OS率为66%。

DOI: 10.1056/NEJMoa1502309

达拉菲尼+曲美替尼

2017年6月22日，美国FDA批准达拉非尼（BRAF抑制剂）联合曲美替尼（MEK抑制剂）用于治疗携带BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌。

一项多中心、非随机、开放标签研究II期临床研究：其中一组纳入57名IV期BRAF V600E突变的非小细胞肺癌病人，受试者均接受过至少一线含铂化疗方案。所有病人接受口服达拉非尼（150mg bid）联合口服曲美替尼（2mg qd），21天为一个周期，直至疾病进展。主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS，OS以及安全性。研究显示，截止最终随访日期，ORR为63.2%，其中2名患者达到CR，34名患者达到PR，mPFS达到9.7个月，如下图所示：

DOI：10.1016/S1470-2045（16）30146-2

安全性上，常见的不良事件（≥30%）包括：发热（46%）、恶心（40%）、恶心、呕吐（35%），腹泻（33%）等。

发热是曲美替尼联合达拉非尼方案最常见的不良反应，如果经药物暂停、减量、解热药和糖皮质激素仍无法退烧，而且患者血象、心脏和肝肾功能正常，可考虑使用秋水仙碱片，每天二次，一次0.5mg-1.0mg。

因此，在具有BRAFV600突变的肺癌患者中，双药联合方案达拉菲尼联合曲美替尼的疗效要优于单药。如经济无法承受或不良AE无法承担的情况下可以尝试单药治疗。

免疫治疗

发表在J Thorac Oncol杂志上一项以色列Rabin医学中心Dudnik等的报告，携带BRAF突变的非小细胞肺癌（NSCLC）与PD-L1高表达水平、低至中等肿瘤基因突变负荷（TMB）和微卫星稳定状态相关。免疫检查点抑制剂（ICPi）在BRAF V600E突变型和BRAF非V600E突变型NSCLC患者中均有良好的表现。

ICPi治疗BRAF基因突变NSCLC的疗效未知。该项多机构回顾性研究分析了39例BRAF基因突变NSCLC患者，V600E突变患者21例，非V600E突变患者18例，分别在29例、11例和12例患者中检测了PD-L1表达、TMB和微卫星不稳定性（MSI）。

结果显示，V600E突变患者中，PD-L1高表达（≥50%）、中表达（1%-49%）和不表达（<1%）比例分别为42%、32%和26%，在非V600E突变患者中分别为50%、10%和40%。V600E突变患者中有2例为高TMB患者，没有高MSI患者。

V600E突变患者和非V600E突变患者中分别有12例和10例接受了ICPi治疗，客观缓解率分别为25%和33%，中位无进展生存期(PFS)分别为3.7个月和4.1个月。BRAF突变类型和PD-L1表达均不影响缓解率或PFS。接受ICPi治疗患者的中位总生存期（OS）尚未达到，未接受该治疗患者的中位OS为21.1个月（P=0.018）。

DOI: 10.1016/j.jtho.2018.04.024

治疗方案

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