肺癌丨精准医疗，晚期肺癌化疗的地位及新思路
从目前的临床实践应用来看，肺癌靶向治疗[EGFR（18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变）、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK、NRG1等]、抗血管生成治疗，免疫治疗（免疫治疗生物标志物、超进展、假性进展，耐药机制），化疗，鳞癌诊疗，小细胞癌诊疗，非小细胞肺癌脑转移，非小细胞肺癌脑膜转移，非小细胞肺癌术前新辅助治疗，非小细胞肺癌术后辅助治疗（点击阅读）等这几大主题值得探讨，今天我们分享晚期肺癌化疗的地位及新思路。
对非小细胞肺癌有效的化疗方案很多，但总的疗效不如小细胞肺癌，有效率一般在20%-40%。非小细胞肺癌化疗能达到完全缓解的患者很少，不能通过化疗取得根治，需要配合其他治疗手段如放疗或手术。
近年来有多个荟萃分析报告提示：晚期肺癌采用以铂类为主的联合化疗与最佳支持治疗相比，降低死亡风险27%，提高一年生存率10%，提高中位生存期6周，并且能提高生活质量。培美曲塞（力比泰），紫杉醇（泰素），多西他赛（泰素帝）或去甲长春花碱对IV期非小细胞肺癌有效率可达12%-38%，一年生存率达33-53%，较其他单药化疗有疗效及生存期长。
晚期非小细胞肺癌的化疗：目前多采用铂类加常用的培美曲塞（力比泰），吉西他滨（健择），紫杉醇（泰素）或多西他赛（泰素帝）为主要的联合化疗方案，常用化疗方案为二药联合方案有：AP（培美曲塞+顺铂）、DP（多西他赛+顺铂）、TP（紫杉醇+顺铂）、GP（吉西他滨+顺铂）、VP（去甲长春花碱+顺铂）、NP（长春瑞滨+顺铂）等。
化疗
方案
吉西他滨吉西他滨是抗代谢类抗肿瘤药物，具有细胞周期特异性，主要作用于DNA合成期，诱导了G1期与S期停滞，发挥抗肿瘤作用。GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的有效率31%-54%，中位生存期8.4-15.4个月，一年生存率30 %-59 %。台湾地区的临床实践显示，对于晚期肺鳞癌一线治疗中吉西他滨方案的比例最高，占40.8%。吉西他滨+顺铂ECOG1594研究：首次头对头的比较了第三代化疗药物一线治疗晚期NSCLC的疗效。入组1163例IIIB/IV期NSCLC病人，随机分为四组，对照组为紫杉醇/顺铂组，研究组分别为吉西他滨/顺铂组，多西他赛/顺铂组和紫杉醇/卡铂，结果显示：三代化疗药物在ORR与OS无显著差异，但吉西他滨顺铂联合方案较对照组紫杉醇顺铂方案显著延长患者的疾病进展时间TTP，达到4.2个月。在Oncologist杂志上发表的Meta分析：从疾病进展风险比较四种第三代化疗药物一线治疗晚期NSCLC的疗效。共汇集了45个随机临床试验，入组11867例患者，其中有关吉西他滨的III期临床研究达到23个，结果具有代表性和临床指导意义。在疾病进展风险这一临床指标上，含吉西他滨方案较不含吉西他滨方案，疾病进展风险降低了14%，具有统计学意义；这也是此项Meta分析中唯一显著降低疾病进展风险的方案。而长春瑞宾或紫杉醇方案较非该方案的其他试验，则疾病进展风险分别增加了2%和22%。另一项两组研究：分别为GP（n=324）和OP（包括AP，IP和TP，n=338）。结果显示，两组在OS上没有差异，但对于PFS，GP组较OP组延长0.79月，降低疾病进展风险20%, P=0.008。此项研究也进一步夯实了吉西他滨含铂方案在晚期肺癌鳞癌一线治疗的优选地位。FACS研究：总体来看三代化疗药的毒性谱各有不同，GP方案组患者，可感知不良反应最少，患者耐受性良好。吉西他滨单药维持
第一项III期临床研究（CECOG）：发表在LUNG CANCER 杂志上的一项吉西他滨单继续维持治疗晚期NSCLC，该研究入组包含了40%的鳞癌患者。共352例患者，一线接受吉西他滨/顺铂化疗4个周期后进行疗效评估，疾病得到控制（CR/PR/SD）的患者共206例，进行2:1随机分组，进入吉西他滨单药维持组（n=138）和BSC组（n=68）。吉西他滨继续维持治疗可以显著延长患者疾病进展时间TTP，较最佳支持治疗组（BSC）组增加了1.6个月，显著延长了患者疾病进展时间，达到了主要研究终点。该研究中吉西他滨组TTP的延长最终能够转化为生存的收益，在整体治疗阶段对于身体状况良好（KPS>80）的患者，吉西他滨单药维持治疗可使其总生存期达25.3个月，较BSC组显著提高了13.1个月，显著延长患者的生存时间。这是第一个在亚组分析得到OS阳性结果的“维持治疗”研究。吉西他滨继续维持治疗，不仅可以显著带给患者生存获益，还可以带给患者更高的生活质量。
第二项吉西他滨维持治疗研究（IFCT-GFPC 0502）：该研究为了排除二线治疗方案对维持治疗生存获益的影响，将研究组与对照组二线治疗统一为力比泰方案。对于一线4周期吉西他滨/顺铂疾病控制的患者，随机分为三组，A组为观察不维持组（n=155），B组为吉西他滨继续维持组（n=154），C组为厄洛替尼换药维持组（n=155）。该研究入组包含了35%非腺癌。结果显示，对于整组患者，吉西他滨继续维持对比显著延长PFS（3.8个月 vs. 1.9个月），降低疾病进展风险达44%。亚组分析显示，对于非腺癌患者，吉西他滨继续维持同样显著降低疾病进展风险40%患者。对于总体人群的OS，吉西他滨继续维持组和对照组没有差异。亚组分析显示，不同的PS评分患者吉西他滨继续维持治疗获益不同，PS1&2-3分患者，吉西他滨继续维持治疗患者没有获益，但PS0分患者，吉西他滨继续维持治疗患者获益明显。
CECOG和IFCT-GFPC 0502研究共同提示：一般体力良好的患者，吉西他滨维持治疗OS获益明显。汇集了CECOG研究和IFCT-GFPC 0502研究的Meta分析结果显示，吉西他滨继续维持治疗可以显著延迟疾病进展风险47%，带给患者更多获益。由于入组了相当比例的鳞癌患者，并且同样显著获益，因此2019NCCN指南对于晚期NSCLC鳞癌的继续维持治疗中，吉西他滨是唯一推荐的药物。吉西他滨继续维持治疗最大优化了一线治疗疗效，使后续治疗有更多选择。多西他赛又名多西紫杉醇，其前体是从欧洲紫杉针叶中提取，经半合成而获得此药，其作用机制与紫杉醇相同，对多种实体瘤具有抗肿瘤活性。多西他赛单药单药化疗可以改善疾病相关症状及OS。二线治疗方案可选多西他赛。一项III期临床研究：一线吉西他滨联合顺铂化疗后立即给予多西他赛维持治疗对比进展后再行多西他赛化疗，立即给予多西他赛化疗组有3个月的PFS获益（5.7个月vs 2.7个月，P=0.001）和2.6个月的OS获益（12.3个月vs 9.7个月，P=0.0853），因此吉西他滨联合顺铂诱导化疗后的维持治疗也可选择多西他赛。对于一线或维持治疗后进展的患者，二线建议多西他赛或吉西他滨单药化疗。一项III期临床研究：入组了373例，对比了多西他赛100mg/m2（D100）和75mg/m2（D75）两个剂量组和长春瑞滨或异环磷酰胺（V/I）二线治疗含铂化疗后的患者，虽然多西他赛组的有效率高于长春瑞滨或异环磷酰胺（10.8% vs 6.7% vs 0.8%，D100 vs V/I P=0.001，D75 vs V/I P=0.036，D vs V/I P=0.002），但三组的总生存无统计学差异，因此，在不适合多西他赛或吉西他滨化疗的情况下，也可选择长春瑞滨或异环磷酰胺单药进行化疗。多西他赛联合治疗多西他赛/顺铂vs多西他赛/奈达铂两项III期随机对照临床研究探讨了奈达铂联合多西他赛对比顺铂联合多西他赛治疗晚期肺鳞癌的疗效和安全性。WJOG5208L研究：2015年，日本西部肿瘤协助组（WJOG）在Lancet Oncology上发表了相关研究，结果显示：奈达铂联合多西他赛方案能显著延长初治晚期肺鳞癌的OS（13.6个月vs11.4个月），顺铂组的≥3度恶心、乏力、低钠血症和低钾血症发生率多于奈达铂组，而奈达铂组的≥3度白细胞减少，中性粒细胞减少和血小板减少发生率多于顺铂组。另外一项III期随机对照临床研究（JUST）：由陆舜教授联合全国12个肺癌治疗中心启动，其研究结果在2017年WCLC发布。该研究同样在晚期肺鳞癌中对比了奈达铂联合多西他赛和顺铂联合多西他赛的疗效和安全性，结果显示：对符合方案（PPS）集，中位PFS分别是4.63月（ND）和4.27月(CD)。最佳ORR，ND组显著优于CD组（51.5% vs 38.1%，P< 0.05）。奈达铂组的≥3度血小板减少发生率多于顺铂组，而顺铂组的≥3度贫血，恶心呕吐和肌酐异常发生率多于奈达铂组。奈达铂联合多西他赛方案是晚期肺鳞癌的一种新的治疗选择。
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一项III期随机对照临床研究：针对VEGFR的单克隆抗体Ramucirumab联合多西他赛对比多西他赛单药二线治疗，Ramucirumab联合多西他赛对比多西他赛组取得显著的生存获益（10.5个月 vs 9.1个月，HR=0.86 ，95%CI 0.75-0.98，P=0.023），因此，Ramucirumab被FDA和欧盟批准可联合多西他赛用于NSCLC的二线治疗。多西他赛单药vs多西他赛/顺铂vs吉西他滨/顺铂
结果为阴性。
来自西班牙的莫兰（Moran）代表西班牙肺癌协作组（SLCG）报告了另一分子标志物导向的化疗临床研究BREC，该研究根据BRCA1和RAP80的3等级分类表达水平将患者分组，BRCA1高表达者接受多西他赛治疗、RAP80低表达者接受吉西他滨+顺铂治疗、其他表达水平组合的患者采用多西他赛+顺铂治疗，未经分子标志物选择的对照组采用多西他赛+顺铂治疗。结果也是出人意料，PFS在多西他赛组为2.5个月，在吉西他滨+顺铂组为5.43个月，在多西他赛+顺铂组为5.49个月，而对照组为5.49个月。可见试验组不仅没有取得主要终点的优势，尚处于劣势（P＝0.003）。作者表示，获得与预期相反的结果可能是由于对照组方案不佳以及BRCA1在鳞癌和非鳞癌中的截断（cut-off）值可能不同所致。
DP方案治疗晚期非小细胞肺癌的有效率17%-67%，中位生存期7.4-13.9个月，一年生存率31 %-52 %。
紫杉醇是一种新型抗微管药物。通过促进微管蛋白二聚体聚合并抑制其解聚而达到稳定微管的作用，从而抑制分裂间期和有丝分裂期细胞功能至关重要的微管网的正常动态重组。
紫杉醇联合卡铂一项III期随机临床研究：入组了391例，探讨卡铂/紫杉醇联合方案对比吉西他滨或长春瑞滨单药治疗PS评分2分的患者，联合化疗组的TTP较单药组有统计学优势（4.6个月vs 3.5个月，P<0.001），但OS无统计学优势（8.0个月vs 6.6个月，P=0.184），联合化疗组的3-4级毒性发生率高于单药组（40% vs 22%）。因此，对PS评分为2分的患者科酌情给予紫杉醇/卡铂的联合化疗方案。
IFCT-0501研究：紫杉醇联合卡铂（紫杉醇每周给药，卡铂每月给药）对比吉西他滨单药或者长春瑞滨单药显著延长了OS（10.3个月vs 6.2个月，HR =0.64，95%CI 0.52-0.78，P<0.0001），同时，联合化疗组的3-4级毒性发生率也较单药组明显升高。因此，对于老年患者应谨慎选择化疗方案。
白蛋白联合紫杉醇联合卡铂VS紫杉醇联合卡铂一项Ⅲ期研究：2012年在J Clin Oncol上发表，比较了白蛋白结合紫杉醇与紫杉醇联合卡铂在NSCLC治疗的疗效及安全性，结果显示，PFS和OS两者并未观察到显著差别，亚组分析上，非鳞癌和鳞癌也没有生存差异；但是主要研究终点ORR存在显著差异，总体ORR分别为33% vs 25%（P=0.005），更有意思的是，在亚组分析中，鳞癌患者的ORR分别为41%、24%，而非鳞癌患者的ORR分别为26%、25%。鳞癌中白蛋白结合紫杉醇的有效率达到41%，但是没有生存获益，这种观察结果的原因是值得讨论探索的。白蛋白结合紫杉醇/卡铂VS吉西他滨/卡铂一项类似的Ⅱ期研究（CTONG 1002）：由杨衿记教授领衔，比较了白蛋白结合紫杉醇/卡铂与吉西他滨/卡铂方案在晚期鳞癌患者中的疗效及安全性，入组127名未经治疗的局部晚期和发生远处转移的肺鳞癌患者，主要终点也是ORR，次要终点为PFS、OS、安全性。结果显示，白蛋白结合紫杉醇组ORR为46.3%，吉西他滨组为30.4%；同样在PFS和OS方面并无明显差异；安全性上，白蛋白结合紫杉醇组出现3级以上的白细胞、中性粒细胞减少更常见。因此，在临床上对于化疗方案的选择应该综合考虑，注意平衡安全性，由于白蛋白结合紫杉醇较高的有效率，在一些晚期肺鳞癌患者肿瘤负荷过大压迫周边组织，如支气管、血管等，为了快速有效缓解症状是否可以优先考虑白蛋白结合紫杉醇联合铂类的化疗方案。
紫杉醇+吉西他滨联合贝伐珠单抗使用紫杉醇和吉西他滨的节拍化疗方案联合贝伐珠单抗，是有效而耐受性良好的治疗策略。方案不仅具有细胞毒作用，而且可抗血管生成，延缓贝伐耐药，增加免疫调节作用，毒性减小，值得进一步研究。
近日，美国阿拉巴马大学的 Jones教授进行了一项紫杉醇+吉西他滨节拍化疗联合贝伐治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的研究，结果发表在 Lung Cancer上。初治的 IV期非鳞 NSCLC，使用紫杉醇 80mg/m2+ 吉西他滨 300mg/m2每周 1次，使用 3周，4周为一周期，联合贝伐 10mg/kg，2周一次。每 8 周评效。首要终点是无进展生存时间（PFS）。探索终点是抗血管生成生物标志物和治疗反应之间的关系。研究共入组 39名患者，客观反应率（ORR）为 56%，PFS 8.5个月，总生存（OS）25.5个月。方案耐受性良好，没有显著骨髓抑制、胃肠道或神经事件。基础低血管生成素和 IL-8水平的患者具有显著延长的 PFS。基础低 PLGF和血管生成素-2 水平的患者具有更长的OS。具有客观反应的患者在 1和 3周期的生物标志物水平没有显著改变。因此使用紫杉醇和吉西他滨的节拍化疗方案联合贝伐珠单抗，是有效而耐受性良好的治疗策略。方案不仅具有细胞毒作用，而且可抗血管生成，延缓贝伐耐药，增加免疫调节作用，毒性减小，值得进一步研究。
紫杉醇非铂方案比含铂方案ERCC1最新研究来自伦敦大学学院的李（Lee）报告了一项在晚期肺癌中依据ERCC1表达进行分层比较含铂及非铂化疗方案疗效（ET研究）的前瞻性Ⅲ期临床研究，鳞癌患者依据ERCC1表达水平高低分别接受紫杉醇+吉西他滨或顺铂+吉西他滨，非鳞癌患者根据ERCC1表达水平高低接受紫杉醇+培美曲塞或顺铂+培美曲塞化疗方案，主要终点为总生存（OS）期。研究入组648例患者，在鳞癌（177例）和非鳞癌（477例）患者中基线特征平衡。ERCC1表达采用推荐的8F1克隆号的抗体检测，在2012年补充了采用3F2克隆号的抗体同时检测ERCC1。该研究于2009年启动，2012年鳞癌患者入组停止，原因是发现不论ERCC1状态如何，非铂方案比含铂方案疗效差，两组OS分别为7.7个月对比11.2个月[风险比（HR）1.54，95%可信区间（CI）1.05-2.26，P=0.03]。
TP方案治疗晚期非小细胞肺癌的有效率21%-41%，中位生存期7.8-10.0个月，一年生存率30 %-43 %。
培美曲塞培美曲塞单药培美曲塞是叶酸的类似物，从多个途径抑制嘌呤和嘧啶的合成，发挥抗肿瘤作用。培美曲塞单药用于晚期非小细胞肺癌一线治疗的有效率为23%，中位总生存（OS）为9.2个月。一项多中心、随机II期临床研究：报道晚期非小细胞肺癌单用培美曲塞的化疗的反应率为4.5%，无进展生存（PFS）为3.3个月，OS为4.7个月，不良反应较好耐受。一项随机对照的Ⅲ期临床研究：纳入了既往接受过含铂化疗的非小细胞肺癌患者，随机分成2组，培美曲塞 500mg/m2，每3周重复（n=265）和多西他赛75mg/m2，每3周重复（n=276），这2组治疗非小细胞肺癌的有效率分别为9.1%和8.8%，中位OS分别为8.3和7.9个月，1年生存率相等，为29.7%。两组3/4度中性粒细胞减少的发生率培美曲塞组比多西他赛组明显减少（5.3% vs 40.2%）。在4-6个周期一线治疗后，为巩固疗效常会行维持治疗。而培美曲塞在非小细胞肺癌的维持治疗中发挥重要作用。一项双盲、安慰剂对照的大型Ⅲ期临床研究：将完成4周期一线治疗达SD以上的患者，共633例，按2:1随机分成培美曲塞组及安慰剂组。PFS分别为4.0个月和2.0个月，OS分别为13.4个月和10.6个月。在安全性方面，培美曲塞组与安慰剂组对照，不良反应轻微且耐受性好。在亚组分析上，肺鳞状细胞癌患者并未从中获益，非鳞癌患者获益是显著的，PFS为4.4个月vs 1.8个月，OS延长5.2个月（15.5个月 vs 10.3个月）。
基于该试验，FDA于2019年7月批准培美曲塞用于非鳞癌性NSCLC一线治疗后的维持治疗。 培美曲塞联合治疗培美曲塞+铂类药物培美曲塞联合铂类药物是非鳞NSCLC常规方案。一项三期临床研究：比较培美曲塞+顺铂与吉西他滨+顺铂临床疗效，培美曲塞组与吉西他滨组总生存期都为10.3个月，PFS为4.8个月和5.1个月，1年生存率接近（43.5 vs 41.9%）。在安全性方面，培美曲塞组出现恶心较多，其余不良反应显著低于吉西他滨组。在亚组分析中，培美曲塞组在非鳞癌中效果显著，OS较吉西他滨明显延长。腺癌延长1.7个月（12.6个月vs 10.9个月）。大细胞癌延长3.7个月（10.4 vs 6.7个月）。但在鳞癌中，吉西他滨组OS相对延长（10.8个月vs9.4个月）。
培美曲塞+抗血管药物近年来，贝伐珠单抗作为抗血管药物，也被推荐用于非小细胞肺癌。AVAPERL试验：对一线使用培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合治疗未进展的253名患者，随机分成贝伐维持组（n=125）和贝伐+培美曲塞联合维持治疗组（n=128）。贝伐+培美曲塞组与贝伐组PFS分别为7.4个月和3.7个月，OS分别为17.1个月和13.2个月。
EGFR-TKI的医治范围囊括了ⅢB/Ⅳ期NSCLC的一、二、三线治疗，甚至是后期的维持治疗，但病患早晚均会出现疾病进展，且大多数病患是在使用EGFR-TKI治疗时间达14-18个月时出现，可能与机体耐药有关。有一些研究观察发现肿瘤细胞在发生获得性耐药时是不均一的，其中有部分细胞对EGFR抑制剂耐药，但还有一部分的细胞对EGFR抑制剂存在敏感性。另有研究表明，在机体肿瘤细胞产生耐药后，若突然停止EGFR-TKI的使用，会使进展更为迅速，甚至导致短期内死亡，称为“疾病爆发”。因此有学者提出对于缓慢进展或耐药的患者，不需要立即停用EGFR-TKI，那么靶向耐药后的下一步治疗方案该如何选择呢?
有研究发现，有EGFR突变的病患且经EGFR-TKI 治疗后逐渐出现进展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC 病患的后续医治上，EFGR TKI联合化疗相比单纯化疗，其有效性、安全性均体现出优势。对于有EGFR突变的肺腺癌病患，在出现厄罗替尼或吉非替尼获得性耐药后，为避免突然停药引起疾病爆发，一般会建议患者继续使用原TKI，为改善疗效可同时联合传统化疗。在一项病例对照研究中，TKI 联合化疗与不再采用TKI医治相比，其进展后OS（14.5个月vs 2.0个月) 与确诊肺癌OS（54.5个月vs 28. 3个月）均有显著改善。IMPRESS研究结果表明，如出现广泛进展，含铂双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。在患者耐受的情况下，可考虑再次活检，明确耐药机制。
目前研究显示，EGFR TKI耐药大致可分为4 类：（1）出现T790M耐药突变；（2）旁路激活，如HER2、MET扩增等；（3）表型改变，如向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（EMT）；（4）下游信号通路激活。
化疗联合抗血管生成药物2004年贝伐珠单抗成为第一个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床的抗血管生成的靶向药物。有Ⅲ期临床研究显示，贝伐珠单抗联合化疗使用可使晚期非鳞NSCLC病患的中位无进展生存期（mPFS）明显延长，并且第一次使晚期非鳞NSCLC患者的中位总生存期（mOS）超过13个月。另有研究表明，中国晚期非鳞或复发NSCLC患者，一线贝伐珠单抗+紫杉醇卡铂，对比安慰剂+紫杉醇卡铂，显著改善PFS（9.2个月vs 6.5个月，HR= 0.40，P= 0.001）和OS（24.3个月vs17.7个月，HR= 0.68，P=0.015）。该药已获得FDA和中国食品药品监督管理局（CFDA）等全球广泛批准。
中国医学科学院肿瘤医院在2002年展开的Ⅱ期临床研究表明，在NP方案（长春瑞滨+顺铂）化疗的基础上联合应用重组人血管内皮抑制素（恩度，该药物是国内学者在内源性血管生成抑制因子——内皮抑素的基础上，采用基因重组技术开发的多靶点新型抗血管生成药物）对ⅢB/Ⅳ期肺癌具有良好疗效，随后该团队进行的Ⅲ期临床研究，得出结论证实恩度与NP方案联合对初次治疗和复治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者都有较好的治疗效果，同时安全性良好，其长期随访结果显示联用恩度的患者较单用NP方案的患者mOS延长4个月，进一步确定了这种联合治疗方案的远期预后价值。
化疗在免疫治疗中的作用随着逐渐加深的对免疫系统的认识和研究，近年来开发的一些免疫检查点抑制剂，已在一部分NSCLC患者身上证明其治疗效果，且不限于肺腺癌等特定的病理类型。同时近年来对化学治疗药物的研究，发现部分化学治疗药物对免疫具有调节功能。详见免疫治疗部分。从中可以看出，化疗联合治疗方案在肺癌的治疗中地位非常重要。
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