肺癌丨精准医疗，免疫治疗C位势不可挡
从目前的临床实践应用来看，肺癌靶向治疗[EGFR（18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变）、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK、NRG1等]、抗血管生成治疗（点击阅读），免疫治疗，化疗，肺鳞癌诊疗，肺小细胞癌诊疗，非小细胞肺癌脑转移，非小细胞肺癌术后辅助治疗等这几大主题值得探讨，今天我们分享非小细胞肺癌免疫治疗。
自2014 年美国FDA 批准抗PD⁃1抗体Nivolumab和Pembrolizumab用于晚期黑色素瘤治疗以来，其适应症已扩展到十余种实体瘤。在晚期NSCLC治疗中的应用研究也进行得如火如荼，从二线到一线，从姑息到新辅助，可谓席卷NSCLC治疗的各个领域。
目前NSCLC常用疗效预测标志物为PD⁃L1的表达及TMB。在以PD⁃L1≥50%为标志物时，NCCN指南首推Pembrolizumab作为一线用药并将TMB推荐作为Nivolumab免疫治疗疗效预测标志物。但PD⁃L1表达本身存在异质性，也不能完全预测免疫治疗疗效。TMB目前检测未标准化且无确定的阈值（有研究用组织10mut/Mb作为阈值，亦有用血液中16 mut/Mb作为阈值）。
Ipilimumab是针对CTLA4的全人源化的IgG1单抗，是全球首个获批上市的免疫检测点抑制剂，目前主要的临床适应证是晚期恶性黑色素瘤和间皮瘤。
一项随机、双盲、多中心II期临床研究（NCT00527735）：Ipilimumab+紫杉醇/卡铂vs安慰剂+化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌，试验分为三组，化疗加安慰剂组、化疗加Ipilimumab分阶段联合组（2周期安慰剂加化疗随后4周期Ipilimumab加化疗）、化疗加Ipilimumab同时联合组（4周期Ipilimumab加化疗随后2周期安慰剂加化疗），同时联合组没有显示出统计学差异，而分阶段联合组在主要研究终点、中位PFS较安慰剂组显示出统计学优势。3-4度不良事件发生率在分阶段联合组15%，同时联合组20%，安慰剂组6%。进一步的非小细胞肺癌III期临床试验正在进行，分阶段的Ipilimumab加化疗对比单纯化疗治疗鳞癌患者（NCT02279732）。
二线免疫治疗
两项III期临床研究（CheckMate017、CheckMate057）：是观察铂类化疗进展后的非小细胞肺癌临床试验，比较了在鳞癌和非鳞癌患者Nivolumab与多西他赛随机分组治疗，结果均表现出免疫治疗组比多西他赛化疗组OS的增加，其中鳞癌患者（9.6个月vs6.0个月），非鳞癌患者（12.2个月vs 9.4个月），以及3-4度AEs的降低。通过这两项III期临床研究确立了Nivolumab在非小细胞肺癌中的二线地位。尽管这两项研究结果并未将PD-L1在肿瘤细胞中的表达纳入治疗前检测规范，但结果显示PD-L1的高表达患者确实对Nivolumab表现出更高的有效率。其报道最常见的免疫治疗相关副作用为甲状腺功能减退、结肠炎、肺炎、肾炎和皮疹。
一项多中心、随机III期临床研究（CheckMate 078）：比较了纳武利尤单抗与多西他赛在含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的IIIb/IV期EGFR和ALK阴性的NSCLC患者中的疗效与安全性。纳武利尤单抗对比多西他赛，显示出显著的生存获益，最短随访8.8个月时，两组的中位OS分别为12.0和9.6个月，中位PFS均为2.8个月，纳武利尤单抗使疾病进展风险降低23%。另外两项次要终点，ORR和中位缓解持续时间（mDOR），纳武利尤单抗也显示出更好的效果。并且，在鳞癌和非鳞癌患者、不同PD-L1表达水平的患者均能获益。治疗相关的3-4级副反应事件在Nivolumab组及多西他赛组分别为11%及52%。
CheckMate 078是第一个以中国人群为主的免疫检查点抑制剂的临床研究，验证了其在东亚人群中的卓越疗效和安全性。基于这项研究，中国药监局于2018年6月批准该药用于晚期NSCLC的二线治疗。
一线免疫治疗
一项国际、随机、开放标签的III期临床研究（CheckMate026）：主要考察一线使用Nivolumab单药治疗与化疗方案在晚期NSCLC患者中的疗效差异。结果为阴性，在PD-L1表达≥5%的患者中，免疫组与化疗组中位PFS分别是（4.2个月VS 5.9个月）、中位OS（14.4个月VS 13.2个月）。
在其后的回顾性分析中，发现高肿瘤突变负荷（TumorMutation Burden，TMB）患者ORR（47% vs. 28%）及PFS（9.7 m vs. 5.8 m）优于化疗组。
N Engl J Med. 2017；376：2415-2426.
Checkmate 227最新数据发现TMB高低人群OS无差异，引发了TMB是预测因子还是预后因子的争议，故TMB作为免疫治疗标志物广泛用于临床实践尚存在一定的质疑。寻找新的免疫治疗预测标志物，选择最可能从免疫疗法受益的患者，是免疫治疗不得不面对的一个重大问题。
一线免疫治疗
一项国际、随机、开放标签的III期临床研究（Keynote-024）：≥50%PD-L1表达的EGFR野生型及ALK无易位的初治晚期非小细胞肺癌患者随机分为Pebroblizumab组和含铂方案的化疗组，免疫治疗组取得了优于化疗组的PFS（10.3个月vs 6.0个月），而3-5度的不良反应却远低于化疗组，分别为免疫组的26.6%与化疗组的53.3%。因此，试验提前终止，化疗组患者进展后使用Pebroblizumab进行治疗。基于该项研究，确立了Pebroblizumab在非小细胞肺癌的一线治疗地位。
DOI: 10.1200/JCO.18.00149
一项Ⅲ期临床研究（Keynote 042）：试图回答PD⁃L1<50%晚期NSCLC 患者是否可以一线单用免疫治疗，共纳入1274例晚期驱动基因阴性且TPS≥1%的鳞癌及非鳞癌NSCLC患者，Pembrolizumab对比含铂双药化疗。2018年ASCO公布其研究结果：OS在TPS≥50%（20个月vs. 12.2 个月）、TPS≥20%（17.7个月vs. 13.0 个月）、TPS≥1%（16.7个月vs.12.1个月）各亚组均有获益，但主要获益来自于≥50%的人群，再次巩固了Pembrolizumab单药一线用于治疗驱动基因阴性且PD⁃L1≥50%晚期NSCLC患者的地位。
二线免疫治疗
I期随机临床研究（Keynote-001）：这项试验证明了Pembrolizumab的安全性以及PD-L1表达与疗效的正相关。
II/III期随机临床研究（Keynote-010）：招募了一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，Pembrolizumab分为两个剂量与多西他赛比较，免疫治疗获得了更长的OS，2mg/kg的Pembrolizumab与多西他赛组中位OS分别为（10.4个月vs 8.5个月），3-5度的不良事件在Pembrolizumab 2mg/kg组发生率为13%，在10mg/kg组发生率为16%，而在多西他赛组则高达35%。
通过该研究最终确认申请注册使用的剂量为2mg/kg，同时，默沙东公司将检测到肿瘤标本中PD-L1≥1%的表达确定为阳性并纳入标准，不同于Nivolumab，Pembrolizumab注册时同时申请了其伴随检测试剂的注册，即使用Pembrolizumab的患者需使用其配套的PD-L1检测试剂判断是否PD-L1阳性。对于标本选择，研究表明无论是既往存档的病理标本或是新取的新鲜标本，只要检测到阳性都可以从治疗中收益。
在单臂II期临床试验BIRCH中：既往治疗过的患者使用Atezolizumab的有效率为17%，而近期的数据表明未治疗过的患者使用Atezolizumab的有效率为32%（TC表达≥5% PD-L1阳性的患者）及24%（IC表达≥5% PD-L1阳性的患者）。
另一项II期研究POPLAR：比较了Atezolizumab及多西他赛治疗既往铂类治疗失败的晚期非小细胞肺癌，PD-L1无论是否阳性均可入组，研究取得了主要研究终点OS的阳性结果，进一步分析发现高水平的PD-L1表达与好的OS相关。而有意思的是，无论PD-L1在TC上表达阳性或者IC上表达阳性，只要有阳性表达都可成为从Atezolizumab的治疗中独立的获益因素。3-4度的不良事件在免疫治疗组为11%，多西他赛组为39%。
一项III期多中心的随机临床研究（OAK）：在2016年ESMO会议及WCLC会议上公布了相关数据，其入选了无论PD-L1检测状态的1225例治疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者，Atezolizumab组与多西他赛组OS分别为（13.8个月vs9.6个月），亚组分析中发现PD-L1检测阳性的患者（TC1/2/3或IC1/2/3）OS延长更加显著（15.7个月vs 10.3个月），但有趣的是在PD-L1检测低表达或阴性的患者（TC0或IC0）OS也获得延长（12.6个月vs 8.9个月），3-4度不良事件发生率免疫组有15%而多西他赛组高达43%。进一步分析发现病理类型鳞癌或非鳞癌、吸烟或不吸烟、是否合并脑转移无统计学差异。造成PD-L1检测阴性及阳性患者均可从治疗中收益的原因可能与PD-L1检测使用的试剂及检测方法以及肿瘤异质性有关。
基于此，2016年10月18日，FDA批准atezolizumab用于治疗含铂方案治疗期间或治疗后进展的晚期NSCLC，EGFR或ALK阳性的患者接受相应靶向药物治疗后进展的转移性NSCLC患者也同样适用。
在一项I/II期研究中，149例治疗过的晚期非小细胞肺癌患者使用Durvalumab治疗后有效率为14%。在单臂的II期研究ATLANTIC中入组了多线治疗后的晚期非小细胞肺癌患者使用Durvalumab治疗，研究显示了持续性的临床缓解，并且有效率与PD-L1在TC上的表达水平呈正比。Durvalumab作为新辅助治疗的地位在一项随机的III期临床研究中进行，在局部晚期非小细胞肺癌患者术后放化疗后以Durvalumab或者安慰剂对照进行治疗（PACIFIC，NCT02125461）。另外，还有一项Durvalumab在完全可切除的非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的多中心临床研究正在进行（BR31，NCT02273375）。
2017年5月9日获批用于二线治疗铂类药物化疗后进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在2016年的ASCO及WCLC会议中，在非小细胞肺癌中的先期结果进行了汇报。Ib期研究156例初诊的非小细胞肺癌患者使用Avelumab有效率为22.4%。接下来，一项III期临床试验纳入了PD-L1检测阳性的初诊非小细胞肺癌患者接受Avelumab治疗正在进行（JAVELIN Lung100）。
免疫疗法的实验数据日趋成熟，但单独治疗总体有效率仍在20%左右。
美国FDA已于2017年5月批准了Pembrolizumab联合培美曲塞+ 铂类用于既往未经治疗的无EGFR/ALK突变的晚期非鳞NSCLC患者的治疗，把晚期NSCLC治疗带入了一个新阶段，即免疫联合化疗的全新模式。
Ⅱ期Keynote-021研究：Pebroblizumab+培美曲塞+卡铂VS培美曲塞+卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌，入组为全PD-L1表达人群。主要终点ORR，联合组对化疗组（55% vs 29%），联合组在PD-L1<1%亚组，ORR仍达到57%。联合组PFS显著优于化疗组，PFS（13.0个月vs 8.9个月），但OS两组无显著差异。
进一步的Ⅲ期研究Keynote 189：结果在N Engl J Med上公布，提示无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期初治非鳞NSCLC，Pembrolizumab+培美曲塞+铂类可显著延长PFS（8.8个月vs 4.9个月），降低了疾病进展风险48%，各表达亚组均有OS获益，达到OS和PFS两项主要研究终点。12个月OS率在TPS<1%、TPS 1%-49%、TPS≥50%组分别为61.7%vs.52.2%、71.5% vs. 50.9%、73.0% vs. 48.1%，与PD⁃L1表达水平无关。
Ⅲ期研究Keynote407：在肺鳞癌方面， Pembrolizumab+紫杉醇/卡铂，亦明显改善中位PFS（6.4个月vs. 4.8个月）及OS（15.9个月vs. 11.3个月），中位OS在TPS< 1%、TPS 1%-49% 、TPS≥50%组分别为15.9个月vs. 10.2个月、14.0个月vs. 11.6个月、NRvs. NR。
以上两项Ⅲ期研究显示无论是鳞癌还是非鳞癌，PD⁃1单抗Pembrolizumab联合化疗均较化疗获益，且与PD⁃L1表达无关。值得注意的是，对PD⁃L1≥50%这类患者，虽然2019年第2版NCCN指南同时推荐Pembrolizumab单药及Pembrolizumab联合培美曲塞+铂类化疗，优选Pembrolizumab单药。但Keynote 189 研究结果显示Pembrolizumab联合化疗的ORR为61.4%，高于Keynote 024研究中Pembrolizumab单药ORR（44.8%），12个月OS率相近，分别为73%vs.48.1%和70.3%vs.54.8%，Pembrolizumab联合化疗是否优于Pembrolizumab单药值得进一步随机对照研究。
Impower132（NCT02657434）Ⅲ期研究：展示了PD⁃L1单抗Atezolizumab联合培美曲塞+铂类化疗在EGFR/ALK野生型的晚期非鳞癌一线治疗的阳性结果，PFS优于化疗（7.6个月vs. 5.2个月，HR＝0.60），中期OS显示了获益趋势（18.1个月 vs. 13.6个月，HR＝0.81），但差异未见统计学意义。与PD⁃1单抗Pembrolizumab联合化疗不同，PD⁃L1单抗Atezolizumab联合化疗疗效与PD⁃L1表达相关，低表达组（TC≥1%且< 50%或IC≥1%且< 10%）患者获益少，PFS较化疗组无差异。
另一项Ⅲ期研究Impower131：同样证实Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺鳞癌PFS（6.3个月vs. 5.6个月，HR＝0.71）优于化疗，12个月的无疾病进展率提高近一倍（24.7% vs.12.0%），与Impower132 研究类似，中期数据显示OS 并未取得阳性结果（14.0 个月vs.13.9个月，HR＝0.96），且同样显示在PD⁃L1低表达组及阴性组PFS、OS获益甚微。可见无论在肺鳞癌或非鳞癌中，Atezolizumab联合化疗PFS虽也取得了阳性结果，但与PD⁃1单抗不同，其结果似乎与PD⁃L1的表达关系更为密切，在低表达组获益少。这些结果提示PD⁃1与PD⁃L1单抗适宜人群也可能是不同的，其生物标志物的优化及检测效能值得进一步探讨，临床上能否选择PD⁃L1单抗联合化疗有待Impower132和Impower 131研究的最终结果，是选择PD⁃1单抗还是PD⁃L1单抗与化疗联合则有待头对头随机对照研究来回答。
一项多中心、开放标签、Ⅲ期随机研究[IMpower130（NCT02367781）]：2018ESMO公布了相关数据，入组既往未接受化疗（化疗初治）的Ⅳ期非鳞NSCLC患者，评估Atezolizumab联合化疗（卡铂+白蛋白结合型紫杉醇）相对于单纯化疗的疗效和安全性。研究共入组723例患者，以2:1的比例随机进Atezolizumab组和单纯化疗组。研究的共同主要终点为研究者根据实体瘤疗效评价标准RECISTv1.1评估的意向性治疗野生型患者（ITT-WT）的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。结果显示，该研究达到OS和PFS共同主要终点：在ITT-WT患者亚群中，与化疗相比，Atezolizumab联合化疗使患者生存时间显著延长近5个月（中位OS：18.6个月vs. 13.9个月），使患者疾病进展或死亡风险显著降低36%（中位PFS：7.0个月 vs. 5.5个月）。安全性方面，Atezolizumab+化疗组合的安全性与单一药物已知的安全性一致，未发现新的安全信号。接受Atezolizumab组有73.2%的患者报告3~4级治疗相关不良反应，而单纯化疗组有60.3%。非鳞状NSCLC是最常见的肺癌类型，该研究提示，Atezolizumab与化疗联合用药一线治疗为该类患者带来显著生存受益。
2018年底，美国FDA批准PD-L1肿瘤免疫疗法atezolizumab（Tecentriq）联合安维汀（Avastin，贝伐单抗）及化疗（紫杉醇+卡铂），用于无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的转移性，非鳞状非小细胞肺癌（NSq NSCLC）患者的一线治疗。
一项多中心、开放标签、随机对照III期临床研究（IMpower150、NCT02366143）：在既往未接受化疗控制晚期疾病的IV期或复发性NSq NSCLC患者中开展。评估了Tecentriq+ 化疗联用或不联用贝伐单抗用于一线治疗的疗效和安全性。研究共入组了1202例患者，其中1045例为意向性治疗野生型（ITT-WT）亚群患者，这些患者排除了EGFR和ALK突变。研究中，患者以1:1:1的比例随机进入3个治疗组：A组（Tecentriq+化疗），B组（Tecentriq+Avastin+化疗），C组（Avastin+化疗）。结果显示，在意向性治疗野生型（ITT-WT）亚群中：B组与C组中位OS分别是（19.2个月 vs 14.7个月）。Tecentriq+Avastin+化疗联合方案将疾病进展或死亡风险显著降低了29%、缩小了肿瘤体积（总缓解率[ORR]：55% vs 42%）、延长了缓解持续时间（中位DoR：10.8个月 vs 6.5个月）。
各亚组中B治疗和C治疗的中位OS比较
另外这也是第一个在EGFR/ALK突变阳性患者中观察到免疫治疗可以显著获益的随机研究，但需要注意对于EGFR突变的患者，要求既往接受过至少一次TKI治疗进展后才能入组。因此可以说，对于驱动基因野生型的患者，IMpower150研究是一线治疗；但对于有驱动基因突变的患者而言，这是二线治疗。如ALK阳性的患者在接受一线TKI治疗进展后，二线治疗还可以接受二代或三代TKI治疗。EGFR突变的患者一线TKI进展后，部分合并T790M突变的患者可以接受三代TKI治疗。
在I期CheckMate 012研究中，148例晚期治疗过的非小细胞肺癌患者接受了4组队列以不同剂量组合的Nivolumab/Ipilimumab治疗，ORR从13%到39%不等，Ⅲ期研究Checkmate 227探索了Nivolumab（3 mg/kg，q2W）联合Ipilimumab（1 mg/kg，q6w）一线对比含铂两药化疗治疗晚期NSCLC的疗效及安全性，共纳入2220例患者（包括肺鳞癌或非鳞癌），该研究未排除驱动基因阳性患者，结果显示：在高TMB 患者（TMB≥10 mut/Mb），Nivolumab联合Ipilimumab显著优于化疗：mPFS 为7.2 m vs. 5.5 m，ORR为45.3% vs. 26.9%，OS为23.0个月vs.16.4个月。Nivolumab 联合Ipilimumab疗效与PD⁃L1表达无关，PFS在PD⁃L1≥1%为7.1个月 vs. 5.5个月，在PD⁃L1 < 1%为7.7个月vs. 5.3个月。在I期研究中，Durvalumab和Tremelimumab在最佳耐受性剂量组的ORR为23%，但毒性反应导致28%患者终止研究，疗效与PD-L1状态无关。MYSTIC Ⅲ期研究是将EGFR/ALK野生型的局部晚期或转移性Ⅳ期NSCLC 患者随机分组接受PD⁃L1 的抑制剂Durvalumab单药治疗、Durvalumab联合抗CTLA4抗体Tremelimumab或标准铂类化疗。与标准铂类化疗相比，Durvalumab作为单药疗法及与Tremelimumab的联合使用均未能显著提高初治NSCLC患者的OS。
国产PD-1卡瑞利珠单抗（SHR-1210）联合阿帕替尼治疗EGFR和ALK野生型非鳞NSCLC患者疗效显著，尤其对于高bTMB患者，该研究为多中心、开放1/2期临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期NSCLC患者的有效性和安全性。初始组接受2种剂量水平的阿帕替尼250mg/d或375mg/d，卡瑞利珠单抗200mg q2w。根据I期研究结果，后扩展组选用了阿帕替尼250mg/d的剂量。研究纳入了96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗，73例接受过一线治疗。主要研究终点为ORR。常见的TRAE包括高血压、手足综合征、蛋白尿、谷氨酰胺转移酶升高、肝功异常和碱性磷酸酶升高等。安全性方面，观察到的不良事件主要与阿帕替尼相关，可以通过调整阿帕替尼给药频次进行管理。该研究结果提示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期非鳞NSCLC显示出良好的抗肿瘤效果，尤其是对于高bTMB的患者，且安全性可控。后续仍需前瞻性研究来进一步确认此临床结果以及bTMB作为疗效预测因子的有效性。
一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（PACIFIC）：该研究是免疫维持治疗的一个里程碑式，该研究为免疫治疗用于放化疗后的维持治疗的可行性及如何选择人群提供了依据，Durvalumab已作为1类证据推荐用于III期不可切除NSCLC同步放化疗后的维持治疗。
该研究是一项对于无法手术切除、接受了标准含铂方案同步放化疗后未PD的Ⅲ期NSCLC（包括鳞癌、非鳞癌）患者，无论PD⁃L1表达情况，将PD⁃L1的抑制剂Durvalumab（10 mg/kg，2周为一周期）作为维持治疗，最长治疗12个月，主要研究终点为PFS和OS。与安慰剂组相比，维持治疗组延长PFS超过11个月（16.8个月vs. 5.6个月，HR＝0.52），显著提高了ORR（28.4% vs.16%），以TPS≥25%作为cutoff 值，≥25%或< 25%PFS均可获益。
2018年WCLC上对PACIFIC研究OS数据进行了更新，证实Durvalumab作为维持治疗可明显延长患者OS（NR vs 28.7 m，HR＝0.68）及至死亡或转移时间（28.3 m vs. 16.2 m，HR＝0.53），但将TPS < 1%和1%-24%的患者重新分组后，显示与PFS 结果不一致，对TPS < 25%的患者OS 获益不明显，对TPS < 1%的患者OS与安慰剂组无差异。该研究为免疫治疗用于放化疗后的维持治疗的可行性及如何选择人群提供了依据，Durvalumab 已作为1 类证据推荐用于III 期不可切除NSCLC 同步放化疗后的维持治疗，改变了局部晚期NSCLC治疗策略，免疫治疗正逐步从姑息治疗的角色参与到根治性治疗的角色上。但PACIFIC研究在设计时未对受试者进行统一的PD⁃L1检测及分层，今后对于部分选择人群例如PD⁃L1高表达Ⅲ期NSCLC 是否也可以直接应用免疫治疗，而不再是维持治疗，从而实现无法手术Ⅲ期NSCLC去放疗、去化疗治疗值得探讨。同时，免疫维持治疗的最佳持续时间、与放疗联合的时序、剂量等均是急待解决的问题。
A. 首先通过检测出有EGFR、BRAF V600E、MET、HER2、ALK、RET和ROS1驱动基因突变的NSCLC患者应一线使用靶向治疗，如现有疗法都不能用的情况下，再考虑使用免疫治疗。
B. 对于KRAS、TP53、BRAF non-V600E 突变的NSCLC患者，通过检测后可考虑一线使用免疫治疗。
C. 对于TKI耐药的NSCLC患者可以考虑采用联合治疗（如免疫检查点抑制剂联合化疗等）。
相关研究：这是一项对10个国家，24个研究中心接受免疫治疗的551名NSCLC（非小细胞肺癌）患者数据的回顾性研究。在这项回顾性研究中，晚期NSCLC患者的基因突变分别是KRAS、EGFR、BRAF、MET、HER2、ALK、RET和ROS1等。纳入研究的患者基本信息如下：研究对象以肺腺癌患者为主。94%的患者使用的是PD-1抑制剂，仅有6%的病人使用的是PD-L1抑制剂。这些患者多数是在二线及以后使用的免疫治疗药物；仅有5%的病人一线使用免疫治疗药物，二线使用免疫治疗的病人占41%，三线使用免疫治疗的病人占比26%，四线及以后使用免疫治疗的病人占比13%。
研究结果：KRAS基因突变的NSCLC患者免疫治疗应答率最高，为26%，BRAF基因突变的免疫治疗应答率为24.3%，ROS1基因突变的免疫治疗应答率为16.7%，MET基因突变患者的免疫治疗应答率为15.6%，EGFR基因突变患者的免疫治疗应答率为12.2%，HER2基因突变患者的免疫治疗应答率为7.4%，RET基因突变的患者免疫治疗应答率为6.3%，ALK基因突变患者免疫治疗应答率为0。由此可见，KRAS基因突变的NSCLC患者在免疫治疗中获益最大。研究者还对患者的PD-L1表达情况进行了研究，发现对于KRAS基因和EGFR基因突变的晚期NSCLC患者而言，如果PD-L1表达是阳性的，也就是PD-L1≥1，则获益就比较明显。此外，关于有驱动基因突变的NSCLC患者无进展生存期（PFS），研究中还有其他发现：对于KRAS基因突变的NSCLC患者，不同突变亚组之间的PFS无显著差异；EGFR基因突变的NSCLC患者在不同亚组之间的PFS存在显著差异：各亚组PFS从高到低情况 exon21> exon19 >T790M；BRAF基因突变的NSCLC患者:非V600E突变的PFS高于V600E。
D.晚期NRG1融合NSCLC对PD1/PD-L1抑制剂响应很差，6例使用免疫单药，6例使用化疗联合免疫，有效率均为0。
免疫相关不良反应（irAEs）与传统化疗药物和靶向药物副作用明显不同，皮肤反应、肠炎、肺炎、内分泌病变等发生率明显增高。目前irAEs治疗主要是应用糖皮质激素和免疫抑剂进行治疗，但最佳使用剂量尚未得到确定。
大多数的irAEs并不明显，但仍有10%左右的病人发生3-4级免疫异常毒性，甚至威及生命。因此，2017年ESMO和SITC先后推出了毒性管理指南，2018年ASCO联合NCCN发布了更全面的管理流程。但现阶段的推荐意见均来自低级别的临床证据，irAEs的处理仍然缺乏前瞻性大型研究支持，也远不能应对临床irAEs的多样化。例如联合用药时免疫治疗相关的严重副作用增加，Impower131研究中有29%的患者因AE导致放弃治疗，77%的患者有治疗剂量调整，在Keynote189也显示了同样的问题。在Checkmate227双免疫治疗研究中，治疗相关AE导致停药的比例是化疗组的2倍。目前irAEs治疗主要是应用糖皮质激素和免疫抑剂进行治疗，但最佳使用剂量尚未得到确定，对于特殊人群如老年人、伴免疫病史的患者、合并慢性感染如HBV等患者如何个体化处理，以及疗效与irAEs权衡的问题等等均需进一步完善。
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