肺癌丨精准医疗，小细胞癌的诊疗

从目前的临床实践应用来看，肺癌靶向治疗[EGFR（18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变）、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK、NRG1等]、抗血管生成治疗，免疫治疗（免疫治疗生物标志物、超进展、假性进展，耐药机制），化疗，鳞癌诊疗，小细胞癌诊疗，非小细胞肺癌脑转移，非小细胞肺癌术后辅助治疗（点击阅读）等这几大主题值得探讨，今天我们分享小细胞癌的诊疗。

小细胞肺癌（SCLC）是一种起源于支气管黏膜上皮Kulchitsky细胞的异源性神经内分泌肿瘤，是肺癌中侵袭性最强的亚型，约占肺癌的15%-20%。2019年SEER数据库公布了1973年-2010年肺癌5年的生存率，研究发现4种不同病理类型的肺癌的5年生存率都呈增加的趋势，SCLC的改善却甚微，仅为2.8%-7.2%。

当前主要治疗手段

2018年中国临床肿瘤协会（CSCO）制定的SCLC临床指南推荐T1-2N0患者可考虑手术切除，术后N1-2患者接受辅助放疗，术后辅助放疗同步或序贯均可。不过几乎2/3的SCLC确诊时处于晚期，失去手术或根治的机会，化疗依然是标准疗法。自1980年以来，依托泊苷联合铂类，结合胸部放疗是SCLC的一线金标准治疗方案。虽然初期SCLC患者对放化疗特别敏感，但是大部分患者会在2年内复发或转移而死亡。目前临床应用中二线化疗方案为拓扑替康药物治疗（EP方案标准30年未被动摇，IP方案是可选的标准方案，AP方案疗效不及传统药物）。

2017年世界肺癌大会（WCLC）报道了一项基于美国、欧洲、日本人群的ES-SCLC治疗模式的真实世界临床研究，94%的ES-SCLC一线治疗选择含铂化疗方案，顺铂+伊立替康方案在日本更为广泛使用。平均19%的ES-SCLC接受了二线治疗，在铂类耐药的患者中，二线依然接受含铂化疗方案的比例分别为：美国27%、欧洲11%、日本36%。即使顺铂敏感的患者，美国及欧洲二线治疗方案中选拓扑替康的更为常见。此外，该真实世界研究提示当前SCLC的二线治疗模式缺乏，疗效差。

综上，SCLC一线复发率高，二线方案有限且疗效极差，三四线之后几乎无公认的治疗方案，因此改善SCLC的治疗一直是临床棘手的问题，亟待探索新的药物。分子生物学特征

研究表明，SCLC存在极度的免疫抑制和多种免疫细胞浸润，如CD45+ T细胞、CD8+、CD4+、肿瘤相关的巨噬细胞（tumor associated macrophage, TAM）、IL-2、调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）等细胞，并且与其预后存在相关性，免疫逃逸和抑制在SCLC的发生和发展中扮演着重要作用。Treg细胞可分泌抑制性细胞因子，包括IL-10、IL-35等，动物实验证实清除肿瘤微环境中的Treg细胞可增强抗肿瘤免疫。TAM有M1、M2两种表型，分别发挥抗肿瘤和促肿瘤活性。肺癌动物实验显示TAM数量减少可导致肿瘤体积缩小。

2017美国癌症研究协会年会（American Association forCancer Research, AACR）的一项回顾性研究共纳入了13020例患者，包含6个瘤种、23项有关Nivolumab的临床研究，显示：SCLC患者的程序性死亡受体1（programmed death protein ligand 1,PD-L1）≥1%的患者占15.6%；肿瘤表面PD-L1表达约为SCLC的10%，且无预测作用；免疫细胞PD-L1表达更高，接近40%。

最新研究表明，SCLC与极高的突变率有关，普遍出现RASSF1（>90%）、FHIT（80%）、TP53（75%-90%）、RB1（60%-90%）、RARB（72%）、FUS1（40%-60%）基因突变。此外，还观察到CDKN2A、SLIT2、EPHA7、PTEN、PIK3CA、EGFR、KRAS等基因突变。其次，SCLC中MYC家族成员MYC-L1>NMYC>C-MYC的扩增普遍存在（15%-30%）。另外SCLC还存在其他基因变异，如：FGFR1扩增（6%）、SOX2扩增（27%）、染色体修饰中的复发点突变（CREBBP、EP300、MLL）（10%-20%）、NOTCH家族基因失活突变（25%）和FMN2、NEZH2肿瘤获得性耐药的染色体重组相关调节因子。

靶向治疗Rova-T靶向治疗ROVA-T是抗DLL3蛋白抗体Rovalpituzumab与细胞毒素Tesirine的偶联药物链接细胞表面上的不典型NOTCH配体DLL3，并且传导DNA损伤药物双重毒性。免疫组织化学检测显示约80%的SCLC肿瘤组织和肿瘤细胞表面存在DLL3表达，因此DLL3可能是SCLC理想的治疗靶点。ROVA-T是SCLC第一个靶向治疗药物，利用表达在肿瘤细胞表面的DLL3识别肿瘤细胞并将细胞毒性药物输送到肿瘤细胞内，达到定向杀死肿瘤细胞的作用。与传统标准方案相比，Rova-T单药在复发/难治性SCLC，二线和三线治疗上取得了较好的疗效，可以提高疗效，延长患者总生存，毒副作用可管理。一项II期临床试验TRINITY研究（NCT02674568）：2018年ASCO会议公布了相关数据，研究共纳入199例经治患者，三线及之后接受ROVA-T 0.3mg/kg，d1，每6周1次，共2次的治疗。研究显示DLL3高表达（DLL3≥75%）的晚期SCLC患者中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，总生存期（OS）为6.7个月。 PARP抑制剂

PARP通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。PARP抑制剂在SCLC的研究仍在探索阶段，以1期/2期研究，联合治疗为主，涵盖一线、二线和维持治疗。

奥拉帕尼（Olaparib）是目前在研的一种口服的选择性PARP抑制剂，主要针对PARP1/2靶点，可选择性的抑制DNA的修复。

一项单臂I/II期临床试验：2018年ASCO报道了olaparib+替莫唑胺治疗晚期SCLC的结果，该研究纳入30例之前接受过≥1种铂类化疗治疗后进展的SCLC患者接受Olaparib联合替莫唑胺的梯度剂量治疗。其结果显示：I期/II期客观缓解率（ORR）为41.4%。Olaparib联合替莫唑胺的II期研究的中位PFS为2.8个月，中位OS为7.3个月。

Veliparib是目前在研的另一类口服PARP酶抑制剂，临床前研究（细胞系和动物模型）显示该药物可增强含铂双药化疗疗效。

一项E2511研究：设计评价veliparib联合CE方案对比安慰剂联合CE一线治疗广泛期SCLC的疗效。研究结果显示veliparib联合含铂双药化疗治疗广泛期小细胞肺癌略有获益，联合veliparib增加了血液学毒性，但并不影响化疗药物应用。目前，Veliparib在SCLC的研究集中在一线治疗，主要研究方向是联合化疗，但是不管是初治SCLC还是复发SCLC与化疗相比，均无PFS和OS获益。 

血管靶向治疗我国自主原创新药盐酸安罗替尼作为新型多靶点小分子TKI 药物，主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR以及c-Kit等。一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究（ALTER1202, NCT03059797）：这是一项安罗替尼对照安慰剂三线及三线以上治疗SCL的研究，该试验纳入120例患者，主要为ESSCLC患者，2:1随机分为安罗替尼组（n=82）和安慰剂组（n=38）。结果显示，25%的患者入组前就存在脑转移，三线治疗的比例为75%。与安慰剂对比，安罗替尼将主要终点PFS延长了3.4个月（4.1个月 vs 0.7个月），将疾病进展风险降低了81%（P<0.000,1），疾病控制率从13%提高到71%，这可能与安罗替尼作用于多个靶点密不可分。该研究另一亮点是PFS的亚组分析中，所有亚组接受安罗替尼治疗均有显著获益，尤其是对于脑转移和三线治疗的患者获益更为显著，脑转移患者的PFS延长了3个月（3.8个月vs 0.8个月），三线治疗的患者PFS延长了3.4个月（4.1个月vs 0.7个月）。虽然安罗替尼与安慰剂比较，ORR没有显著差异（4.9% vs 2.6%），但却有很好的疾病控制率，DCR分别为71.6%和13.2%，P<0.0001。安罗替尼组的OS显著延长了2.4个月，死亡风险下降47%（P=0.021）。

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不良反应：安罗替尼与安慰剂的总体治疗相关不良事件（AE）发生率相似，分别为87.7%和74.4%，最常见的治疗相关性AE为高血压、厌食、乏力、手足综合征、促甲状腺激素升高、白细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高等。总体来看，该研究中安罗替尼的不良事件与其他瘤种的研究相似，未发生非预期不良事件，耐受性较好。虽然安罗替尼3级-5级AE发生率高于安慰剂（35.8% vs 15.4%），但临床易于管理。在安罗替尼组，有4例患者因AE剂量调整，6例因AE停药，只有1例患者死亡可能与药物有关。
免疫检查点抑制剂PembrolizumabKEYNOTE-028研究：初步研究数据显示，单药Pembrolizumab治疗PD-L1阳性广泛期SCLC，客观缓解率33%，中位总生存时间9.7个月。
KEYNOTE-158研究：进一步研究显示，Pembrolizumab治疗复发性SCLC的疗效依赖于PD-L1表达。PD-L1表达阳性（≥1%）患者ORR35.7%，而PD-L1阴性者ORR仅6.0%。Nivolumab

CheckMate-032

研究比较了nivo单药，不同剂量的nivo联合ipi方案对复发SCLC的疗效，研究分为非随机队列和随机队列。2015年ASCO上首次公布了CheckMate 032研究的初步结果，研究发现无论是nivo单药还是nivo联合ipi是安全有效的；2015年ESMO中公布无论敏感还是耐药复发SCLC都能从nivo±ipi治疗中获益；2016年ASCO上报告nivo 1mg/Kg和ipi 3mg/Kg的剂量组合较其他剂量组合在ORR，OS具有优势，将nivo 1mg/Kg+ipi 3mg/Kg作为后续研究中联合治疗的剂量选择。这些结果于2016年6月在Lancet Oncol 在线发表。2016WCLC公布nivo和nivo+ipi 治疗2年是生存率分别为17%和30%。

2017ASCO首次报道了随机队列结果，与非随机队列的结果一致，同时也报道了非随机队列、随机队列汇集分析的结果，截止2017年3月研究共纳入意向治疗人群401例（nivo单药：245例，nivo+ipi：156例），是目前SCLC免疫治疗中样本量最大的研究，研究发现在未经选择的SCLC中， nivo联合治疗较单药治疗有更高的缓解率；无论治疗线数，铂类敏感还是耐药的SCLC患者Nivo联合ipi均有良好的应答。

CheckMate 032研究也探索了PD-L1表达与疗效的相关性，研究采用Dako 28-8 mAb检测PD-L1的表达，PD-L1阳性定义为肿瘤细胞PD-L1 ≥1%，在非随机队列中有116例患者进行了PD-L1检测，18%（21/116）的患者PD-L1阳性，但nivo±ipi治疗疗效与PD-L1 表达状态无关性。

随后在2017WCLC上公布了CheckMate 032研究中关于TMB与疗效的探索性分析，211例患者评估了TMB，高TMB的患者有更高的ORR，获得CR/PR的患者较SD/PD的患者有更高的TMB，高TMB患者nivo+ipi治疗的PFS和OS 分别为7.8个月和22.0个月，探索性分析的结果发表在cancer cell杂志。研究认为在高TMB的SCLC患者免疫联合治疗有最大的临床获益，TMB是SCLC免疫治疗潜在的标志物。

基于CheckMate 032研究的结果，2017年NCCN指南将Nivolumab±Ipilimumab作为复发SCLC二线治疗新推荐，2018年FDA批准治疗复发SCLC，免疫治疗成为SCLC触手可及的治疗选择。

Atezolizumab

IMpower133

旨在评估Atezolizumab作为SCLC一线治疗联合卡铂和依托泊苷的有效性和安全性。该研究共纳入403例未接受治疗的ES-SCLC患者，1:1随机接受Atezolizumab联合卡铂和依托泊苷或安慰剂联合卡铂和依托泊苷。其结果显示Atezolizumab组的中位OS为12.3个月，安慰剂组为10.3个月，死亡风险降低了30%。Atezolizumab组的中位PFS为5.2个月，而安慰剂组为4.3个月。与安慰剂相比，Atezolizumab与较高的6个月PFS率（30.9% vs 22.4%）相关，12个月PFS率（12.6%vs 5.4%）增加1倍以上。两组之间的ORR（分别为60.2%和64.4%）和中位反应持续时间（4.2个月 vs 3.9个月）没有显著差异。

相关数据

IMpower133是近20年来第一项在ES-SCLC一线治疗中显示出总体生存改善的有临床意义的研究。基于该研究，NCCN指南推荐免疫检查点抑制剂用于SCLC的一线治疗。

SCLC免疫治疗崭露头角：1. Nivolumab单药已经被批准用于复发性SCLC三线治疗；2. Nivolumab联合Ipilimumab或Pembrolizumab单药治疗SCLC是目前得到NCCN指南推荐的二线治疗方案；3. IMpower133研究是目前唯一SCLC一线治疗得到阳性结果的III期研究，被NCCN指南推荐为一线治疗方案。

免疫治疗能够突破SCLC治疗的困境，需要对耐药的机制、优势人群的筛选、联合治疗的最佳时机和模式以及新的靶点做更多的研究探索。

Lurbinectedin

Lurbinectedin是PharmaMar公司研发的海鞘素衍生物，是RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合，抑制RMG1和RMG2，使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。

该药于2018年8月由FDA授予孤儿药称号，用于治疗化疗后进展的小细胞肺癌患者。该批准基于2018年ASCO会议上公布的该试验的第一阶段研究，在小细胞队列里，共纳入68名患者，中位年龄为60.5岁（40-83岁）。患者均接受过一线的化疗，且没有中枢神经系统转移。Lurbinectedin给药剂量为3.2 mg/m2，每3周一次。结果分析， 在61例Lurbinectedin治疗的可评估患者中，总的 ORR为39.3%；临床受益率为50.8%。此外，中位 DOR为6.2个月，中位 PFS为4.1个月，中位 OS为11.8个月。

按化疗间隔时间（CTFI）进行亚组分层分析：1. CTFI<9天（n=27）患者的ORR为 33.3%，临床受益率为44.4%，DCR为 63%，中位 DOR为4.1个月, 中位PFS为3.4月, 中位OS为8.1个月；2. CTFI≥90天（n = 34）的患者的ORR为 44.1%，临床受益率为 55.9%，DCR为 82.4% ，中位 DOR为 6.2个月，中位PFS为4.2个月，中位 OS为15.8个月。

在安全性方面，主要表现为中性粒细胞减少、贫血、ALT增加，但基本都可控。

今年，PharmaMar公司又宣布，一项旨在评估Lurbinectedin单药治疗复发性小细胞肺癌患者的二期试验（NCT02454972）达到主要终点，结果表明ORR得到改善。该试验最新研究共纳入了345例晚期实体瘤患者，其中包括105名小细胞肺癌患者，既往均接受过至少一线的化疗。研究的主要终点是 ORR，次要端点包括疗效持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）和安全性。

NSCLC转SCLCTP53和RB1是小细胞肺癌的高频基因突变，也和非小细胞肺癌的小细胞肺癌转化有关。如果非小细胞肺癌患者同时有TP53突变和RB1缺失，很可能导致肺泡上皮细胞向小细胞肺癌发展。小细胞肺癌转化后的治疗Marcoux等回顾分析了58名发生小细胞肺癌转化的EGFR突变NSCLC患者，中位年龄51岁，57%女性，98%腺癌，69%不吸烟，72% 19del突变，22% L858R突变，29%的患者共存T790M突变，所有患者均接受过EGFR-TKI治疗。EGFR-TKI治疗的中位时间是15.8个月，从初诊到发现小细胞肺癌转化的中位时间是17.8个月。中位总生存时间是31.5个月，发现小细胞肺癌转化后的中位生存时间是10.9个月。所有患者在发现小细胞肺癌转化时，仍保持EGFR驱动突变，其中19名共存T790M突变的患者有15名（78.9%）转阴。最常见的共存基因突变有TP53（79%）、RB1（58%）和PIK3CA（27%）。依托泊苷联合铂类方案的总有效率80%，中位无进展生存期3.4个月。紫杉醇类（紫杉醇、多西他赛和白蛋白紫杉醇）方案（其中66.7%为单药）的总有效率50%，中位无进展生存期2.7个月。PD-1/PD-L1方案的总有效率0%。虽然其中52%的患者使用了EGFR-TKI，但都是联合化疗或在化疗之后维持治疗。

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