肺癌丨精准医疗，术前新辅助治疗的新突破

从目前的临床实践应用来看，肺癌靶向治疗[EGFR（18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变）、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK、NRG1等]、抗血管生成治疗，免疫治疗（免疫治疗生物标志物、超进展、假性进展，耐药机制），化疗，鳞癌诊疗，小细胞癌诊疗，非小细胞肺癌脑转移，非小细胞肺癌脑膜转移，非小细胞肺癌术前新辅助治疗，非小细胞肺癌术后辅助治疗（点击阅读）等这几大主题值得探讨，今天我们分享非小细胞肺癌术前新辅助治疗。

近几十年，包括筛查、诊断性检查、手术、放疗和化疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。手术仍是目前非小细胞肺癌（NSCLC）首选的治疗方法，只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。目前，对于NSCLC患者术后辅助治疗已经达成共识，但术前新辅助治疗的地位仍在探讨之中。抑制肿瘤原发病灶，杀灭可能存在的微小转移灶，降低术中肿瘤生长因子的释放，延长患者生存期，对部分患者的术前诱导治疗（induction therapy）－新辅助治疗（neoajuvant therapy）成为近年来研究热点，多项国内及国际临床研究虽显示了其生存优势，并成为未来关注和研究的热点。适应人群及优势

术前新辅助治疗是指有潜在手术机会的NSCLC患者术前所接受的化疗、靶向治疗、放疗等抗肿瘤治疗，以新辅助化疗为主。NSCLC新辅助化疗主要针对IB至IIIA期的患者，亦有IIIB期患者通过有效的术前新辅助化疗降低肿瘤分期从而获得手术机会的报道；放疗做为一种局部治疗模式，多与化疗联合应用，目前尚未有仅给予术前辅助放疗的相关报道，新辅助放化疗多针对于部分局部晚期（包括纵隔淋巴结分期为N2）的患者，其主要治疗目的为通过术前放化疗降低肿瘤分期进而争取手术切除机会。对肿瘤进行准确分期是为NSCLC患者正确制定治疗方案的重要前提之一，纵隔镜及PET扫描是两项对于早期及中期NSCLC患者的重要分期检查，尤其对于明确N分期有重要意义。

术前新辅助化疗始于20世纪90年代。

1994年Rosell在N Engl J Med上发表了用丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂的联合化疗对IIIA期NSCLC患者进行3个周期的术前新辅助化疗。研究组在术前新辅助化疗后接受手术，术后再完成局部放疗。而对照组仅进行手术和术后放疗，结果显示术前化疗患者的DFS和OS均较对照组有明显改善。

Roth等发现IIIA期NSCLC患者术前完成3周期环磷酰胺、足叶乙甙和顺铂化疗，接受手术与单纯手术的患者相比，具有生存优势，但优势只集中在化疗后可以手术的NSCLC患者。

新辅助治疗较术后辅助化疗相比更具优势，其主要作用机制：

①通过术前化疗杀灭敏感的肿瘤细胞得到控制并使病灶缩小，降低肿瘤分期，从而扩大手术适应征，为患者提供根治性手术的机会；

②新辅助化疗可更早的地治疗临床常规影像学检查不能检测到的微小转移灶；

③通过新辅助治疗降低肿瘤细胞的活力，提高手术切除率，减少术中肿瘤细胞向远处播散的能力，从而降低术后复发及远处转移的机率；

④更为客观地判断肿瘤对所选新辅助化疗药物的敏感性，有利于术后辅助乃至解救方案的制定；

⑤对于因各种伴随内科疾病而延迟手术的患者起到控制肿瘤的作用，为其择期手术提供可能性。

方案选择及其有效性对于NSCLC新辅助治疗应选择何种方案、最佳的治疗周期数及疗后的最佳手术时机，迄今尚未有肯定的结论，目前所报道的多项针对新辅助治疗的研究所采用的治疗模式不尽相同，结果均显示出其可行性及有效性。术前新辅助化疗铂类方案一项在MD Anderson进行的经典研究：比较了IIIA期NSCLC患者随机接受环磷酰胺、依托泊苷联合顺铂方案新辅助化疗3周期与仅接受手术治疗的生存情况，结果示新辅助化疗组患者生存期明显优于单独手术组（64个月 vs 11个月），新辅助化疗组3年和5年生存率分别为43%和36%，而单独手术组则只有19%和15%，这为可手术的IIIA期NSCLC患者开创了新的治疗模式。PMID：9792048一项III期临床试验：纳入355例I期（除外T1N0）-IIIA期NSCLC患者接受新辅助化疗对照单纯手术治疗的疗效观察，186例患者随机入新辅助化疗组，接受丝裂霉素、异环磷酰胺、顺铂方案化疗2周期，其中64%化疗有效的患者再继续接受原方案化疗2周期，两组中T3及N2的患者均接受了术前辅助放疗。结果显示，新辅助治疗组与单存手术组平均生存期分别为（37个月 VS 26个月），1年、2年、4年生存率分别为（77.1% VS 73.3%，59.2% VS 52.3%，43.9% VS 35.3%），无病生存期分别为（26.7个月VS12.9个月），其中3年无病生存率分别为44%和33%。PMID：11773176SWOG S9900研究：335例ⅠB-ⅢA（T3N0-1非N2）NSCLC患者随机分为两组，一组接受紫杉醇联合卡铂3个周期方案新辅助治疗，另一组仅接受手术治疗，两组患者均不接受术后辅助治疗，此试验在进行过程中由于多项其他相关研究结果显示新辅助治疗的明显生存优势而被提前中止，虽然是提前终止研究，但S9900研究仍然是早期NSCLC术前化疗的最大规模的随机对照研究，它充分肯定了术前新辅助化疗这一方法的可操作性，无复发生存率和总生存率也显示出有利于术前新辅助化疗的趋向。DOI：10.1016/S0169-5002(05)80258-2一项Ⅲ期临床试验：该研究比较了术前3周期吉西他滨/顺铂化疗+手术与单独手术的疗效，原计划入组700例,因被认为不符合伦理学而提前终止。2000年9月-2004年12月，来自欧洲44个中心共267例病人被随机分入单独手术组（141例）和术前化疗组（126例）。结果显示IB/IIA期无PFS和OS生存优势，而IIB/IIIA期有PFS和OS生存优势。PMID: 22124104 非铂类方案非铂类化疗报道：对IB期至III期NSCLC患者给予吉西他滨联合培美曲塞方案新辅助化疗4周期后手术治疗的疗效，结果显示化疗的客观有效率为35%，6%患者肿瘤进展，肿瘤完全切除率为77%。PMID: 18827606

新辅助化疗的周期数目前尚未有统一的标准，总结目前诸多有关新辅助化疗临床研究资料可知，新辅助化疗多给予2-3个周期，这可在保证化疗疗效的同时不过度影响患者的体质及免疫力，增加手术耐受性并减少手术并发症的发生。 

术前同步放化疗放射治疗属局部治疗的范畴，目前尚未有仅接受术前局部放疗的报道，局部放疗主要与全身化疗联合应用，主要针对局部晚期的NSCLC患者。一项回顾性分析：对局部晚期的患者术前给予大剂量放疗联合化疗可延长患者的生存期，此项研究共回顾性分析了216例NSCLC患者的治疗情况，局部放疗平均剂量为60Gy（60-72Gy），其中32.9%的患者疗效评价为CR，70%的患者在放疗结束约7周后（平均51天，34-89天）接受了肺叶切除术，所有患者5年生存率为34%，其中纵隔淋巴结分期为N0的患者其平均5年生存率为42%，N2患者为38%，疗效评价为CR的患者中有45% 5年仍生存。PMID:19233668另一项回顾性分析：2009年ESMO年会报道的54例局部晚期NSCLC患者（IIIA及IIIB期）接受同步放化疗后手术及巩固化疗，患者放疗期间均接受多西他赛联合顺铂周疗，放疗总量58-66Gy，同步治疗后59.3%患者肿瘤分期下降，48.1%患者接受了手术治疗（多数为肺叶切除术或肺楔形切除术），所有患者最终均接受多西他赛联合顺铂的巩固化疗，结果示所有患者无进展生存期及总生存期分别为14个月及22个月。此项研究结果显示对于不可切除的中晚期NSCLC患者进行同步放化疗可为部分患者提供手术机会进而改善其生存情况。

上述两项研究中所给予的术前放疗剂量均为60Gy左右，但中国版NCCN指南指出术前放疗应谨慎，建议总量44-45Gy，每次分割剂量1.8-2Gy，这可能与不同人种对治疗的耐受性差异有关。

N2期新辅助治疗对于N2患者的最佳治疗方案目前尚存在争议，多项临床试验结果表明对此部分患者进行新辅助化疗或术前同步放化疗均是可行并有效的，新辅助治疗后残余纵隔淋巴结的数目与患者的预后呈负相关。目前针对此部分患者的新辅助治疗研究主要围绕不同化疗方案的选择、是否联合局部放疗以及治疗后是否要接受手术治疗几个方面展开，目的在于为其制定相对合理的治疗方案。N2新辅助化疗一项II期临床试验：纳入75例经纵隔镜诊断IIIA期（N2）的NSCLC患者接受新辅助化疗，患者均接受多西他赛联合顺铂方案新辅助化疗3周期，结果示患者生存期及无病生存期分别为35个月及15个月，27例患者（36%）3年仍生存并无肿瘤复发，分别有60%及65%患者5年后出现局部复发及远处转移。对于N2患者进行术前同步放化疗的研究多见报道。PMID:16622435另一项长期随访研究：402例经细胞学证实的N2期NSCLC患者，其中81%患者接受了术前同步放化疗，疗后50%患者接受了肿瘤再分期，37%患者接受了开胸手术，28%患者接受了完全切除术，结果示未接受再分期的患者5年生存率为8%，而接受开胸手术患者为47%。但对于可切除的ⅢA -N2期EGFR突变NSCLC患者，含顺铂的双药联合新辅助治疗只能带来5%的5年总生存获益。 PMID: 18721582 N2新辅助靶向治疗

CTONG 1103 （EMERGING）研究：CTONG 1103研究是一项针对EGFR突变阳性的ⅢA-N2期非小细胞肺癌，对比新辅助厄洛替尼和传统含铂双药化疗疗效的全国多中心、随机对照Ⅱ期临床研究，研究结果在2018年ESMO年会上首次公布，并于近期发表于J Clin Oncol。在主要终点客观缓解率（ORR）上，对比新辅助化疗，厄洛替尼新辅助靶向治疗取得阳性结果（54.1%vs 34.3%）。

另一项探索性研究：广东省人民医院联合北京肿瘤医院报道了11例ALK阳性局部晚期（IIIA-N2）NSCLC患者接受新辅助克唑替尼治疗疗效及安全性，并通过治疗前后血浆及组织标本进行动态监测。DOI: 10.1016/j.jtho.2018.10.161

研究方法：研究入组术前病理确诊为N2， Ventana D5F3 IHC伴或不伴FISH确认的ALK阳性患者。对其中一例患者进行治疗前后及手术后动态血浆及组织行NGS检测（覆盖422个基因），另外包括一例病理评估CR患者术前组织同样送NGS检测。为评估整体治疗疗效，患者在术后每3月复查CT，必要时进行腹部超声或头颅MRI检查。

研究结果：所有患者均在术前诊断为局部晚期NSCLC并伴有ALK重排，克唑替尼新辅助治疗起始用药剂量为250mg，每天2次。11例接受克唑替尼新辅助治疗的患者，10例（90.9%）患者取得PR，1例SD。克唑替尼治疗的中位时间为30天（28-120天）。2例（18.2%）患者接受克唑替尼治疗后取得病理学完全缓解！其中1例患者在治疗过程中出现4度肝损伤，患者停药1周后，ALT/AST自行降至正常水平并继续克唑替尼治疗。3例（27.3%）患者在新辅助治疗后取得病理淋巴结降期。所有患者在新辅助克唑替尼治疗后均成功接受了手术切除，其中10例（91%）为肺叶切除，1例（9%）为全肺切除，第8例患者因怀疑4组淋巴结残留，评估为Rx切除，其余均为R0切除。克唑替尼停药至手术的中位时间为11天（7-25天）。所有患者术后未观察到显著术后并发症，1例患者出现肺部感染，1例患者出现术后气促，无围手术期死亡。术后5例患者接受辅助4个周期的化疗/化放疗，4例患者接受克唑替尼辅助治疗，其中2例患者分别在克唑替尼停药2个月和1个月后出现疾病复发。1例患者接受辅助放疗，1例因接受全肺切除未接受辅助治疗。

接受新辅助治疗患者的基线特征

疗效持续时间和肿瘤缩小比例

截至目前，11例患者中，6例出现疾病复发，5例患者仍处于无复发状态。复发患者整体中位无病生存期（DFS）为10.1个月（5.3-20）。6例复发患者中，5例接受了一线克唑替尼治疗，所有患者均取得较好的疗效，其中1例患者一线克唑替尼治疗后进展，PFS为15个月；其余4例患者仍在治疗中，未出现进展（5-26个月）。第3例患者接受新辅助克唑替尼治疗后，影像学评估肿瘤缩小50%（见下图）。对患者治疗前后的组织和动态血浆标本进行NGS测序，发现新辅助治疗后ALK敏感突变和常见肿瘤抑癌基因TP53的突变丰度下降，仅在组织标本中检测到ZNF703.C854T突变丰度升高（见下图）。在血浆标本中，新辅助克唑替尼治疗后，外周血TP53和ALK的突变均未检出并持续至术后。序贯血浆和组织学分析可以为一些个案缓解和复发的模式提供潜在分子学依据。

左图：上为治疗前，下为治疗后的影像学

第4例患者取得病理完全缓解，治疗前的组织标本测序发现ALK融合丰度较低（2.9%），但ERBB3（48.6%），PRDM1（49.4%），PTPN13（47.1%）和UVTA1A1（50.9%）突变丰度较高，此外同时检测到RB1拷贝数缺失。

第3例和第4例患者第ALK和EML4基因测序，发现基因断裂位点

手术时机选择并非所有接受新辅助治疗的NSCLC患者均有手术治疗机会，新辅助治疗后应对患者进行重新分期，同时综合评估患者的体力状况，如身体情况允许，则适当休息后可予择期手术。研究显示新辅助治疗后患者多休息3-4周为宜，可改善患者一般情况并使得免疫功能逐渐恢复，增加手术的耐受性并减少并发症。据报道：过早手术时组织充血水肿明显，术中渗血较多，术后愈合缓慢；过迟手术则组织粘连严重，分离肺血管较为困难，且血管脆性大，易出现术中大出血。安全性

新辅助治疗是否增加手术风险目前尚未有定论，多数学者认为新辅助治疗后的手术治疗是安全的，围手术期的并发症及死亡率均在可接受的范围内。

Betticher等总结了75例经纵隔镜诊断IIIA期（N2）的NSCLC患者接受多西他赛+顺铂方案新辅助化疗的II期临床试验结果，3周期化疗后有48%患者发生了3度药物相关毒性，未有患者发生4度非血液学毒性，围手术期并发症及死亡率分别为17%及3%。有关新辅助放疗后的患者接受手术治疗的安全性亦有相关报道。之前所提及的对216例NSCLC回顾性分析结果显示接受大剂量放疗（60-72Gy）后手术的患者其术后平均住院日为4.5天（2天-57天），17%患者有出血、肺部感染、肺不张相关不良反应发生，2.3%患者死亡，接受肺叶切除术的患者未有支气管残端瘘发生，但在接受全肺切除术的患者中有2例患者出现此并发症。

Gralla等曾通过肺癌症状评估量表来评估接受新辅助治疗的早期NSCLC患者（I期及II期）生活质量情况，患者接受3周期以吉西他滨为主的两药联合化疗方案，于疗前、术前每3周及术后每3个月接受评估直至随访至第12个月，结果示84%患者术后第一次评估ECOG评分为0分，67%的患者相关症状好转或稳定。但部分临床研究显示了不同的结果。

Martin等总结分析了1993年至1999年期间470例接受新辅助放化疗NSCLC患者的临床资料，其中全肺切除术97例，肺叶切除术297例，次全切除术18例，剖胸探查术58例，结果示肺叶及全肺切除术后患者死亡率分别为2.4%及11.3%，右肺切除术后死亡率为23.9%，38%患者出现术后并发症，分析结果示并发症的发生率与是否接受右肺切除术、失血量多少及第1秒用力呼气量大小有关。

术前新辅助治疗的地位仍处于研究阶段，但术前新辅助治疗做为NSCLC综合治疗的一部分越来越为临床关注。如能结合目前指导个体化治疗的分子生物学指标进行研究，则可预见新辅助治疗的疗效势必提高，那么其在局部晚期NSCLC综合治疗中的地位也即举足轻重，并最终提高NSCLC的生存。

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