奇迹，PD-1治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者竟完全缓解

大约5%的非小细胞肺癌（NSCLC）存在ALK融合，几种ALK-TKI已经证明是晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗药物。然而，接受这些药物治疗的患者最终会出现获得性TKI耐药和肿瘤进展，不过耐药后治疗方案的选择仍然是一个问题。

自2014年以来，免疫检查点抑制剂(ICI)已成为晚期NSCLC的主要治疗方法。然而，有限的数据显示ICI对EGFR突变和ALK融合的NSCLC的疗效有限，特别是在ALK融合的非小细胞肺癌患者。一项II期研究评估了PD-L1抑制剂度伐单抗在晚期EGFR突变或ALK重排非小细胞肺癌三线以后线治疗中的疗效，本研究报告了度伐单抗治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的有效率为12%（PD-L1表达≥25%），而在15例ALK融合的非小细胞肺癌患者中无反应。今天，我们分享一篇近期在《Lung Cancer》报道的首例转移性ALK融合NSCLC患者对免疫治疗的长期应答。

全文要点

1.这是首例ALK融合的NSCLC患者对免疫治疗有较长应答达到完全缓解；

2.这个病例支持一些ALK融合的非小细胞肺癌可以从免疫治疗中持续获益的观点；

3.此病例突出了进一步研究的必要性，以确定该人群对ICI反应的预测因素。

案例分享患者，男性，48岁，无吸烟史，因“咳嗽、体重减轻”就诊。胸部CT检查提示：胸膜下结节、双侧小叶中心结节，双侧肺下叶间隔增厚、双侧纵隔淋巴结增大以及右肺段栓塞。支气管镜检查提示：弥漫性支气管炎，系统性支气管活检提示：TTF-1 + 肺腺癌合并癌性淋巴管炎(图1A)。免疫组化：ALK中度阳性（2+），荧光原位杂交(FISH)：ALK融合（图1B和1C）。PD-L1肿瘤比例评分(TPS)为100%（图1D）。研究者还发现肿瘤内有低CD8+T淋巴细胞浸润（图1E）。

图1：初次相关检查结果

治疗经过

图2：治疗全过程

1. 2014年12月，患者开始接受色瑞替尼治疗（因ALK重排），疗效评估为部分缓解PR。
2. 2015年5月，病情进展、胸膜出现新的转移性结节。患者随后接受“培美曲塞+顺铂+贝伐单抗”，疗效评估为部分缓解PR，但4个月后病情再次进展（新的转移性胸膜结节）。3. 2015年11月，患者开始使用纳武单抗（每2周3mg/kg）进行三线治疗（图2）；2个月后疗效评估为完全缓解CR，并一直持续到2017年3月（图2和3）。

图3：纳武单抗治疗期间影像

图4：检测到ALK抗体

4.2017年3月，患者出现左侧颈部淋巴结转移，采用立体定向放疗（SBRT），剂量为36Gy、分6次，并继续使用纳武单抗。
5.2017年4月，患者出现肾上腺功能不全，接受了激素治疗。6.2017年8月，疾病进展，左侧颈部淋巴结、左侧肾上腺结节出现新发病灶，停用纳武单抗治疗。7.2017年9月，血液NGS检测结果未发现ALK-TKI耐药性突变，开始使用克唑替尼治疗，2个月后疗效评估为部分缓解PR。8.2018年3月，疾病进展，右侧肾上腺转移灶、腹膜周围病灶；再次血液NGS检测未发现ALK-TKI耐药性突变，右侧肾上腺活检证实为ALK阳性肺腺癌。此组织样本的NGS分析没有检测到除ALK融合以外的任何其他致癌驱动基因改变。由于ALK融合的NSCLC对ICI的应答很少，研究者进一步调查了患者的免疫状态。有趣的是，在2018年7月进行的血样中检测到了抗ALK自身抗体（图4），随后停用克唑替尼。9.2018年7月，患者开始接受布加替尼治疗。不过，患者病情迅速恶化，在几周内死亡。
小  结1. 有关免疫治疗在ALK融合NSCLC中疗效的数据很少。虽然ALK融合与PD-L1的过度表达有关，但前瞻性试验和回顾性研究的亚组分析报告了免疫治疗在这一人群中缺乏疗效。在ALK融合NSCLC中观察到的从不吸烟者的高患病率和低肿瘤突变负荷可能是对免疫治疗反应差的部分原因。2. 据了解，这是首例ALK融合的NSCLC对免疫治疗达到完全缓解和长期反应。该病例支持一些ALK融合的NSCLC可以从免疫治疗中持续受益的观点，并强调了进一步研究的必要性，以确定该人群对免疫治疗反应的预测因素。

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为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。

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