黑色素瘤丨FDA批准首个『免疫+双靶向』三药方案用于BRAF V600突变晚期黑色素瘤

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目前FDA批准的晚期黑色素瘤患者的全身治疗方案有免疫治疗（所有患者）及BRAF和MEK抑制剂靶向治疗（BRAF突变患者）。虽然免疫治疗能提供持久的响应，但相当一部分黑色素瘤患者对免疫治疗的反应较差；相反，尽管大多数黑色素瘤患者对MAPK通路（RAS/RAF/MEK/ERK）抑制剂有响应，但响应通常是短暂的。所以，如果将临床响应率高的靶向治疗与临床长期获益的免疫治疗结合起来，同时又不损害患者的安全性，将是临床黑色素瘤治疗的理想选择。

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当BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤患者接受免疫与靶向疗法联合治疗时，能够存活15个月以上而不会使疾病恶化。FDA对这种免疫+靶向联合用药的批准，对许多晚期黑色素瘤患者来说是一个重大进步。¹

黑色素瘤，是由分布于基质的黑色素细胞恶化而成，可在身体的任何部位发生，包括头颈部，指甲下的皮肤，生殖器，甚至脚掌或手掌。黑色素瘤多数由正常的痣和色素斑演变形成，当出现这种情况时，痣通常会发生可见的变化，例如形状、大小、颜色或痣边界的变化。

黑色素瘤较其他类型的皮肤癌少见，但更具侵袭性和致命性。早期黑色素瘤通常可以通过手术治愈，但是大多数晚期黑色素瘤患者的预后很差。它可以长到皮肤深处，称为浸润性黑色素瘤；它也可以侵入淋巴结和血管，并扩散到身体的远处，称为转移性黑色素瘤。转移性黑色素瘤患者中约40%会出现BRAF突变（中国黑色素瘤患者中BRAF突变率为20%~25%），其中90%以上为BRAF V600E/K激活突变。^2,3

近年来，我国黑色素瘤的发病率和死亡率均呈快速上升趋势。与白色人种的黑色素瘤多为皮肤型不同，肢端型和黏膜型是我国黑色素瘤的主要亚型。⁴

在我国，大多数黑色素瘤患者就诊时已为中晚期，在分子靶向药物问世之前，晚期转移性黑色素瘤患者只有化疗一条路，五年生存率几乎为零。随着靶向药物和免疫检查点抑制剂应用于临床，转移性黑色素瘤患者的前景已得到显著改善。

2020年7月30日，FDA批准首个『免疫+双靶向』三药方案：PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）+MEK1/2抑制剂卡比替尼（cobimetinib）+BRAF抑制剂维莫非尼（vemurafenib），用于BRAF v600突变阳性，不可切除或转移性黑色素瘤患者。⁵

划重点：

1.已经扩散或无法通过手术切除；

2.必须经基因检测，显示有BRAF V600突变类型，才可适用。

此次获批是基于一项514例患者的多中心，双盲，随机（1:1），安慰剂对照III期试验（IMspire150，NCT02908672），该研究评估了既往未经治疗的BRAF V600突变阳性，转移性或不可切除晚期黑色素瘤患者中，阿替利珠单抗+卡比替尼+维莫非尼（256例）对比安慰剂+卡比替尼+维莫非尼（258例）的疗效与安全性。

IMspire150试验中的BRAF V600检测：

BRAF基因检测结果均由当地批准的检测试剂进行检测，所有患者均报告黑色素瘤组织中BRAF V600突变阳性，其中，BRAF V600E/K激活突变约占90%。

当样本由于肿瘤样本不足而没有集中分析时，BRAF突变基因型被报道丢失（missing）。

不同于其他联合治疗试验的设计，IMspire 150试验在治疗初始阶段设计了为期28天的靶向治疗导入期，在卡比替尼和维莫非尼的28天周期后，患者每2周静脉注射阿替利珠单抗 840mg+卡比替尼60mg每天一次（每21天休息7天）+维莫非尼720mg每天2次 vs 患者每2周安慰剂+卡比替尼60mg每天一次（每21天休息7天）+维莫非尼960mg每天2次。主要研究终点是根据RECIST 1.1进行的经研究者评估的无进展生存期（PFS）。

该研究结果于2020年6月13-19日，发表于《Lancet》杂志上（IF=60.392），结果显示：阿替利珠单抗组的中位PFS为 15.1 个月，安慰剂组为 10.6 个月，疾病进展或死亡风险显著降低 22%（HR=0.78）。^5,6

▲ 《Lancet》发表IMspire150 III期研究结果

▲ IMspire150研究中的PFS对比

在接受阿替利珠单抗+卡比替尼+维莫非尼治疗的患者中，最常见的不良反应（≥20％）是皮疹（75％），肌肉骨骼疼痛（62％），疲劳（51％），肝毒性（50％），发热（49％），恶心（30％），瘙痒（26％），水肿（26％），口腔炎（23％），甲状腺功能减退（22％）和光敏反应（21％）。

所以，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+MEK1/2抑制剂卡比替尼+BRAF抑制剂维莫非尼，对于BRAF v600突变阳性，不可切除或转移性黑色素瘤患者来说是一种安全有效的选择。

参考资料：

1.https://www.gene.com/media/press-releases/14868/2020-07-30/fda-approves-genentechs-tecentriq-plus-c  

2.CSCO黑色素瘤诊疗指南（2019版）

3.Long GV, Menzies AM, Nagrial AM, et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2011;29(10):1239-1246.

4.黑色素瘤诊疗规范（2018年版）

5.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-braf-v600-unresectable-or-metastatic-melanoma

6.Gutzmer Ralf,Stroyakovskiy Daniil,Gogas Helen et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAF mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.[J] .Lancet, 2020, 395: 1835-1844.

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