结直肠癌丨中国结直肠癌NTRK，POLE，ERBB2及MSI的基因组特征

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2017年至2020年，连续四年，FDA每年都会批准一款泛实体瘤靶向或免疫药物及其适应症，涉及的靶点有MSI-H/dMMR，NTRK基因融合及TMB-H。^1,2,3,4 同时，数万例样本的回顾性分析显示，POLE亦可作为泛实体瘤免疫治疗疗效预测的独立生物标志物。⁵ 此外，ERBB2（HER2）基因扩增在多种实体瘤中会出现，如乳腺癌，胃癌及结直肠癌等，亦是靶向治疗的成熟靶点。^6,7

▲ 泛实体瘤药物FDA获批情况

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在世界范围内，结直肠癌（CRC）是男性第三常见和女性第二常见的恶性肿瘤。随着精准医疗的快速发展，越来越多的CRC分子靶点促使我们有必要将靶点范围扩大到RAS，BRAF以外，如NTRK基因融合，POLE致病性突变，ERBB2（HER2）基因扩增及 MSI-H/dMMR。

但是，到目前为止，这些分子靶点的基因组特征在中国结直肠癌患者中尚不清晰。

2020年7月6日，《Oncologist》杂志（IF=5.025）发表了中国结直肠癌NTRK，POLE，ERBB2和MSI的基因组特征，很好的弥补了这一知识空白，研究结果显示：中国CRC患者中NTRK基因融合发生率为1%，其中MSI-H患者的NTRK基因融合发生率高达7%；POLE基因突变发生率为6%，其中POLE致病性突变发生率高达1.8%；ERBB2基因扩增发生率为3%；MSI-H/dMMR发生率为9%。此次基因组特征的分析对于改善中国CRC患者治疗效果至关重要。8

▲ 中国CRC患者NTRK，POLE等基因组特征

研究方法

此次研究，共收集了2016年10月至2019年3月间，609例（372例男性和237例女性）中国CRC患者的肿瘤组织和外周血（对照），采用 450基因的NGS大panel进行检测，检测变异类型包括点突变，插入缺失，拷贝数变异及重排/融合，同时，基于NGS算法还进行了基因组特征上TMB和MSI状态的分析。

细胞含量：FFPET肿瘤细胞含量≥20%；

片段大小：超声片段化~250bp；

文库构建：KAPA Hyper Prep Kit；

捕获探针：24,000条DNA探针；

研究结果

① 中国CRC患者中，TP53（76%），APC（72%）及KRAS（46%）的突变最为常见；另外，MSI-H/dMMR的发生率为 9%，BRAF突变发生率为 8%。

▲ 结直肠癌患者的特征

② 排除POLE致病性突变，MSI-H CRC样本的中位TMB为 59.4（范围：35-264.9）mut/Mb，显著高于MSS亚组的 5.4（范围：0.7-37.1）mut/Mb。

既往有报道称TP53或KRAS突变与肺癌患者TMB升高有关，但这两种突变均未导致CRC患者TMB升高。

▲ MSI及TP53/KRAS突变与TMB之间的关系

③ NTRK基因融合在大多数癌症类型中出现的频率都很低，本研究显示CRC患者中NTRK基因融合发生率为 1%（6/609例），与既往报道一致；其次，MSI-H CRC患者中NTRK基因融合发生率更高，为 7%（4/55），比MSS CRC患者中NTRK基因融合发生率（0.36%）高20倍。

④ 中国CRC患者POLE突变发生率高，为 6%（39/609），其中 1.8％（11/609）的患者为POLE致病性突变，高于西方人群，且与肿瘤T细胞浸润有关。

▲ POLE致病性突变

⑤ 中国CRC患者ERBB2扩增发生率为 3%（16/609），其中14个为KRAS野生型，可以接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或拉帕替尼的抗HER2治疗。

此次中国结直肠癌NTRK，POLE，ERBB2和MSI的基因组特征分析显示，新的生物标志物，包括NTRK，POLE和ERBB2，在结直肠癌的治疗中正变得越来越重要，全面的基因组分析对于改善中国CRC患者的治疗效果至关重要。

参考资料：

1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cancer-treatment-any-solid-tumor-specific-genetic-feature  

2.https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-larotrectinib-solid-tumors-ntrk-gene-fusions-0

3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc

4.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors

5.Wang F, Zhao Q, Wang Y N, et al. Evaluation of POLE and POLD1 Mutations as Biomarkers for Immunotherapy Outcomes Across Multiple Cancer Types[J]. JAMA oncology, 2019.

6.Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C,et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, kras codon 12/13 wild-type, her2-positive metastatic colorectal

cancer (heracles): A proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2016;17:738-746.

7.Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for her2-amplified metastatic colorectal cancer

(mypathway): An updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. The Lancet Oncology 2019;20:518-530.

8.Guo Yun,Guo Xian-Ling,Wang Shuang et al. Genomic alterations of NTRK, POLE, ERBB2 and MSI status in Chinese colorectal cancers.[J] .Oncologist, 2020, undefined: undefined.

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