真真假假，假假真真丨带你走进肿瘤免疫治疗“假性进展”的世界！

基因talks e药安全 2023-01-13

经过百年的努力直至近年来以CTLA-4，PD-1通路为代表的免疫检查点抑制剂和CAR-T的成功，让免疫治疗真正登上了肿瘤治疗的舞台。我们都知道肿瘤免疫治疗的应答特征是应答持久（免疫记忆的存在），但是肿瘤免疫治疗也有非常规的应答模式，比如：延迟反应，假性进展和超进展。

我们知道免疫治疗在治疗后可能不会立即诱导可测量到的肿瘤缩小，可能需要数周到数月才起效，其中尤其需要鉴别的一种反应模式就是：假性进展！

那么，什么是假性进展？

假性进展是指肿瘤在影像学上表现为进展后缩小或出现新的病灶。通俗点说就是指肿瘤在治疗过程中复查发现肿瘤增大，随后再复查发现肿瘤缩小，这种“先增后减”的过程，称为假性进展。

那么，如果临床上真的碰到这种情况了，到底是进还是退呢？正确的做法是先判断这种进展是假性进展还是真正的疾病进展？如果是假性进展，当然要选择继续用药；如果确属疾病进展，就要对治疗方案进行重新评估或更换了。

首先，先跟大家分享一个真实的案例（案例来源于 2018年CSCO百时美施贵宝卫星会上陆舜教授分享的病例）：

病例：接受ICB治疗的NSCLC患者

2017年4月7日-2017年4月28日：

予2周期 MPDL3280A（罗氏的Atezolizumab，一款PD-L1药物） 1200mg进行治疗。

2017年5月17日：

复查胸部CT提示疾病进展，但患者无任何临床症状，自述越来越精神，体重增加，继续课题药物治疗。

2017年5月19日-2017年6月8日：

继续2周期MPDL3280A 1200mg治疗

2017年6月27日：

复查胸部CT：疗效PR

通过这个案例我们可以看出，该患者在给予PD-L1治疗后的一个半月后进行复查，复查CT发现肿瘤变大，这时候可能是疾病进展了，也可能是假性进展。此时，该患者称没有任何的临床不适症状，而且精神面貌越来越好，还能爬山游玩，体重也有所增加。所以陆舜主任综合所有临床指征，高度怀疑可能是个假性进展患者，并继续使用PD-L1药物进行治疗，果然，在治疗后的半个月内进行复查显示疗效为PR，肿瘤缩小>30%。

此时，如果仅在第一次复查发现"进展"就立刻停药，那么就可能错过最佳的治疗方案和手段。我们应该根据临床一些指征（体力状况、系统症状等），进行综合分析，并继续坚持PD-1治疗，就会有很大的可能性可以看到后续肿瘤明显缩小。当然，这个需要专业的医生经验来判断！（很多对此没什么经验的医生以及患者都会认为是肿瘤进展，PD-L1无效，着急忙慌的想要更换方案，就会因此错过最佳的治疗方案，甚至会因此失去生命）

其实，对于免疫治疗后肿瘤变大然后又变小的情况，有个主流的解释，就是当注射了PD-1/PD-L1抑制剂之后免疫系统活化，大量的T细胞和免疫调控细胞涌入肿瘤病灶区域，引起肿瘤边缘模糊甚至是增大，因而也有学者将此归因于免疫治疗的延迟反应。

从影像学的角度，确实能够见到肿瘤阴影面积增大。但是实际上这种肿瘤的增大是来源于免疫细胞的聚集，而不是肿瘤细胞的增殖。这当然是治疗过程中的一个利好现象！因为越多免疫细胞进入肿瘤病灶区域就意味着肿瘤细胞被杀死的概率越大，肿瘤的阴影面积最终回随着肿瘤细胞的减少和免疫细胞的离开而逐渐缩小。假性进展就是这么个概念！

临床上接受免疫治疗的人群中约 7%-10% 的患者会出现“假性进展”，那么，如何鉴别这些人群呢？

1，通过一些鉴别特征进行鉴别，比如体力状况，系统症状，肿瘤增大的症状，基线，新病灶及活检等。对可疑的病灶进行穿刺活检，如果活检出来全是癌细胞，考虑是真进展；如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞，高度怀疑是假进展。

2，通过基因检测，比如ctDNA动态的监测，因为基线可测，如果是假性进展，在治疗过程中ctDNA应该减少或消失（至少10倍变化）。

3，血清IL-8（白细胞介素8）的动态监测，某些肿瘤标志物的动态改变等。

4，暂时不进行检查及处理，继续用药，并在4~8周内对影像学PD进行再次确认。

目前，要确切判断免疫疗法是否出现假性进展只能进行穿刺检查肿瘤状态，患者在情况稳定下的早期影像学检查不乐观也并不一定意味着治疗失败，需要通过各种辅助方法加以识别是不是“假性进展”，如果是，将会有奇迹发生！

附临床CT具体的判断标准：

（1）肿瘤完全消失--完全缓解（CR）；

（2）肿瘤长径总和缩小>30%--部分缓解（PR），即判断有效；

（3）肿瘤长径总和缩小≤30%或肿瘤长径总和增加≤20%--稳定（SD），即判断肿瘤情况可控制；

（4）肿瘤长径总和增加>20%或出现新病灶--进展（PD），即判断治疗失败。

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