NSCLC丨FDA批准首个MET抑制剂『卡马替尼』用于MET ex14跳读突变非小细胞肺癌
全世界每年新发肺癌约 200万例（非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%），其中美国约占 22.8万 例，中国约占 78.7万 例，1,2,3 简言之，全世界每发生3例肺癌，就有1例在中国。NSCLC患者中，将近 70% 患者可出现基因突变，在肺癌的发生和发展中起到非常重要的作用。4 MET ex14 跳读突变（MET外显子14跳读突变）是公认的致癌驱动因素，在新发肺癌中约占 3~4%。5,6,7
"近十年来，随着精准医疗的快速发展，非小细胞肺癌（NSCLC）发现了许多致癌驱动基因，有常见的EGFR突变，也有罕见的MET ex14 跳读突变，在晚期NSCLC患者的诊断和治疗中发生了翻天覆地的变化。▲ MET ex14 跳读突变值得“深入”去发现
MET ex14 跳读突变在NSCLC中发生频率约为 3~4%，在亚裔肺癌中约为 5%，且MET ex14 跳读突与其他已知的驱动基因相互排斥，多见于女性、老年患者、非吸烟者、肺肉瘤样癌，预后差。
2020年5月6日，FDA加速批准诺华口服MET抑制剂 Tabrecta（capmatinib，卡马替尼）上市，用于一线及先前接受过治疗局部晚期（未扩散）或转移性（已扩散）MET ex14 跳读突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。8
这是FDA批准的首个，全球上市的第二个（此前，默克Tepotinib于与2020年3月26日在日本获批用于治疗MET ex14 跳读突变的NSCLC患者）用于治疗NSCLC患者特异性MET ex14 跳读突变的MET抑制剂。
同时，FDA还批准了 FMI 的 FoundationOne CDx（F1CDx）作为capmatinib（卡马替尼）的伴随诊断，F1CDx是基于NGS的体外诊断产品，也是首个获得FDA批准作为经临床分析证实为实体瘤的泛癌种伴随诊断产品，能够检测多种突变类型，包括 MET ex14 跳读突变。F1CDx的测序广度和深度将有助于识别受益于capmatinib（卡马替尼）治疗的MET ex14 跳读突变的NSCLC患者。
首先，什么是 MET ex14跳读突变？
MET，Mesenchymal epithelial transition factor，即间质上皮细胞转化因子，位于7号染色体，包括21个外显子和20个内含子，是一种多功能的跨膜酪氨酸激酶，是肝细胞生长因子HGF的受体，主要在上皮细胞中表达。
MET ex14跳读突变，即 MET exon14 skipping mutation，称之为 MET基因14号外显子跳读突变。
MET ex14 跳读，到底怎么跳的？
当一个外显子连同它两端的内含子一起被剪接而不能出现在成熟mRNA中时，我们说这个外显子被跳过，也就是外显子跳读啦。
如果我们把MET基因比喻成一部电视剧，那么电视剧中的每一集就是我们所说的外显子（exon），MET这部电视剧一共有21集（21个外显子），它的每一集都能表达出部分的剧情（蛋白），每一集前后穿插的广告就是我们所说的内含子（intron），MET这部电视剧一共有20个广告（20个内含子）。
MET电视剧表达出的完整剧情（最终蛋白），其实是由21集剧情剪接在一起共同表达出来的，为什么需要剪接呢？因为中间的广告（内含子）并不能表现剧情内容，所以需要将这些广告剪切掉，将21集剧情连接在一起，这个过程则称之为剪接（splicing）。
如果不明白剪接（splicing）的话呢，可以看下面这个短视频（DNA → pre-RNA → mRNA）：
剪接会不会出现错误呢？自然是会的，如果我们不小心把电视剧的第14集给剪掉了，那么我们看的电视剧就会从13集直接跳到了15集（第14集连同前后13集广告和14集广告一同被剪接掉），这就是我们所说的 MET ex14 跳读突变了。恰巧，电视剧的14集剧情又很重要（它编码的近膜结构域能够参与MET蛋白的泛素化和降解，MET 14外显子跳读将导致MET蛋白泛素化降解受阻，增加MET蛋白的稳定性，持续性表达，引起细胞内MET蛋白浓度升高，导致配体依赖的下游信号通路激活）9，缺了14集，整部电视剧的剧情就不完整了，剧情不完整的电视剧就是一部“烂剧”（促进肿瘤细胞生长与增殖）。
MET基因DNA水平第14外显子剪接区域位点（splice-sites）的突变导致MET第14外显子在mRNA水平出现部分或完全跳读缺失（ex14 skipping）。临床上，关于 MET ex14 跳读突变的解读依然是有着一定的挑战，除了已经报道的 MET ex14 跳读突变类型以外，依然还有着其他少见的可能影响MET剪接的变异。
▲ MET 常见 ex14 跳读突变类型
其次，卡马替尼为何加速获批？
根据 GEOMETRY mono-1（NCT02414139）Ⅱ期临床试验中总体缓解率和缓解持续时间，FDA加速批准了capmatinib（卡马替尼）的上市，该适应症的持续批准可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。10
GEOMETRY mono-1 的多中心、非随机、多队列的Ⅱ期临床试验，入组了97名（队列5b的28名初治患者，队列4的69位经治患者）带有MET外显子14跳读突变的晚期或转移性NSCLC患者。所有受试者均接受每日两次口服卡马替尼 400mg，直至疾病进展或不能耐受毒副反应。主要评价指标为总体缓解率（ORR）及反应持续时间（DOR）。
研究结果显示，在28例初治患者中，ORR为 68%（其中4%为CR，64%为PR），DOR为 12.6个月；在69例经治患者中，ORR为 41%（41%为PR），DOR为 9.7个月。8,10
常见的不良反应（≥20%）包括周围水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。此外，还可引起间质性肺疾病、肝毒性、光敏性和胚胎毒性。根据早期细胞试验中明确的光毒性信号，患者可能对日光更为敏感，建议服用卡马替尼时应采取预防措施以遮盖皮肤，使用防晒霜等。
最后，早检测早治疗获益会更高！
虽然研究结果显示，无论患者先前是否曾接受过治疗，卡马替尼均能带来显著治疗效果。但是一线治疗的ORR（68% vs 41%）和 DOR（12.6个月 vs 9.7个月）却要优于后线治疗的患者。由此可见，NSCLC患者的基因检测很重要，早做基因检测，早发现早治疗，获益率会更高！
▲ GEOMETRY mono-1的疗效结果
参考资料：
1. World Health Organization. Cancer Fact Sheet, 2018.
2. American Cancer Society. Key Statistics for Lung Cancer.
3. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析，中华肿瘤杂志，2019年第41卷第1期
4. Hirsch FR, Suda K, Wiens J, et al. New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer. Lancet. 2016;388:1012-1024.
5. Sadiq AA, Salgia R. MET as a possible target for non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology. 2013;31:1089-1096.
6. Smyth EC, et al. Emerging molecular targets in oncology: clinical potential of MET/hepatocyte growth-factor inhibitors. Onco Targets and Therapy. 2014;7:1001-1014.
7. Salgia R. MET in Lung Cancer: Biomarker Selection Based on Scientific Rationale. Molecular Cancer Therapeutics. 2017;16(4):555-565.
8.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-treat-aggressive-form-lung-cancer
9.Drilon Alexander,Cappuzzo Federico,Ou Sai-Hong Ignatius et al. Targeting MET in Lung Cancer: Will Expectations Finally Be MET?[J] .J Thorac Oncol, 2017, 12: 15-26.
10. capmatinib drug lable
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