卵巢癌丨FDA批准奥拉帕尼组合一线维持治疗HRD+卵巢癌，myChoice CDx为其伴随诊断！
▲ PARP抑制剂用于一线维持治疗推荐级别
2020年5月8日，AZ和MSD联合宣布，FDA已批准奥拉帕尼（Olaparib）与贝伐珠单抗（Bevacizumab）组合用于初始化疗达到临床CR或PR的HRD阳性（BRCA1/2有害或疑似有害突变，和/或基因组不稳定性）卵巢癌患者一线维持治疗。3 此次新适应症的获批，将奥拉帕利一线维持治疗获益人群从BRCA拓宽到HRD阳性，即从22%扩展到50%，将有一半的卵巢癌患者可从HRD+的精准治疗中获益。
▲ FDA批准奥拉帕利组合一线HRD+维持治疗3,4
2020年5月11日，Myriad宣布FDA已批准 Myriad myChoice ® CDx 作为作为鉴定HRD+有资格使用奥拉帕尼与贝伐珠单抗组合的伴随诊断方法（使用必须基于FDA批准的伴随诊断）。5 myChoice® CDx 正式上市时间为2019年10月23日，标价为 4,040 美元。
▲ Myriad myChoice® CDx 作为奥拉帕利伴随诊断
NO.1 PARP抑制剂的原理是什么？
DNA是生物遗传信息的主要载体，其稳定性对于维持生物的机体健康具有至关重要的意义。当DNA损伤时，机体就会启动DNA损伤修复机制，其中包括修复DNA单链断裂的PARP蛋白（多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶）和修复DNA双链断裂的同源重组修复（HRR）途径（包括BRCA1/2及其他相关蛋白）。
PARP抑制剂的作用就是抑制PARP蛋白的功能。在同源重组缺陷（HRD）肿瘤细胞中DNA双链无法修复， PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。
▲ PARP抑制剂作用原理
NO.2 奥拉帕尼组合获批HRD+研究
奥拉帕尼新适应证的获批是基于一项全球多中心三期 PAOLA-1 临床研究中 387 例HRD阳性肿瘤患者生物标志物亚组分析的数据。
针对一线含铂类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期卵巢癌患者，在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕尼。
研究结果表明：奥拉帕尼与贝伐珠单抗组合疗法可使疾病复发或死亡风险降低 67%（HR=0.33）。在HRD阳性的晚期卵巢癌患者中，奥拉帕尼与贝伐珠单抗组合疗法的中位无进展生存期（PFS）提高到了 37.2 个月，而对照组单独使用贝伐单抗的患者中位无进展生存期（PFS）则提高了 17.7 个月，比对照组延长近 20 个月。6
▲ PAOLA-1研究中HRD状态的PFS对比
NO.3 HRD是个啥？
HRD（Homologous Recombination Deficiency），即同源重组缺陷，指BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（HRR）的状态。
导致HRD产生的原因是多方面的，除了 BRCA1/2突变以外，还有 BRCA1启动子甲基化，其他HRR基因（RAD51，ATM，PALB2，MRE11等）突变，乃至一些目前无法确认的机制，存在HRD的细胞也会表现出基因组的不稳定性。7
▲HRD的生物标志物
▲HR通路基因突变及甲基化变化的频率
NO.4 HRD怎么检测？
HRD检测目前尚没有统一标准，主要检测判断方法有两种：
① 同源重组相关基因突变（称之为HRR基因Panel）的检测，包括BRCA1/2及HRR相关基因，通过检测HRR关键基因突变的情况来判断HRD状态。
② 基因瘢痕（称之为Genomic scar）检测，通过检测基因组损伤的模式来判断HRD的状态，当高于一定阈值时可判断为HRD阳性。
目前PARP抑制剂临床试验中的HRD检测方法多采用第 ② 种方法，它不仅可以检测BRCA状态，还可以分析基因不稳定状态类型。2
目前国际上HRD检测有2个经过临床验证且获FDA批准的技术平台 ：FoundationFocus CDx BRCA LOH Assay检测平台和Myriad Genetics myChoice® HRD检测平台。
Foundation Medicine's LOH检测包括2个主要因素 ：肿瘤BRCA突变状态和基因组杂合性缺失（LOH）。tBRCA突变，无论LOH比率多少均为HRD阳性；tBRCA无突变，高LOH（LOH比率≥16%）的患者也归为HRD阳性 ；BRCA为野生型且LOH比率＜16%则定义为HRD阴性。
Myriad Genetics myChoice® HRD检测主要针对基因组不稳定状态的3项指标在肿瘤样本中出现的数量进行综合评分，即基因组杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）、大片段迁移（LST）。若分值≥42分或BRCA1/2突变，则定义为HRD阳性；若分值＜42分，且BRCA为野生型，则定义为HRD阴性。
NO.5 了解下 Myriad myChoice CDx
截至目前，FDA已批准 Myriad myChoice ® CDx 作为作为鉴定HRD+卵巢癌患者是否有资格使用尼拉帕利和奥拉帕尼（联合贝伐珠单抗）的伴随诊断方法。5
▲ Myriad myChoice® CDx 伴随诊断信息
Myriad myChoice® CDx 8
① 预期用途： Myriad MyChoice®CDX 是基于NGS平台的IVD产品，用于评估卵巢癌患者 FFPE 肿瘤组织标本中的 BRCA1和BRCA2基因CDS区和内含子/外显子边界的单核苷酸变异、插入和缺失以及大片段重排变异的定性检测和分类【该检测可识别生殖系和体系5%丰度以上变异，但不能区分两者】，以及基因组不稳定性评分（Genomic Instability Score，GIS）的检测（LOH，TAI及LST）【GIS评分检测需肿瘤组织含量≥30%】。
该检测结果用于帮助识别具有同源重组缺陷阳性状态（HRD+）的卵巢癌患者，这些HRD+患者BRCA1/2有害或疑似有害突变，和/或基因组不稳定性。
② 应用范围：定点 Myriad Genetic 实验室使用
③ 检测平台：Illumina HiSeq 2500
④ DNA量：30-200ng
⑤ 报告模板：
⑥ 检测费用：4,040 美元
目前，国内HRD检测产品尚不成熟，大多是从基因水平利用NGS平台对同源重组通路相关基因进行检测。该方法存在一定的缺陷 ：2
① 除BRCA基因外，其他基因的检出率均较低 ；
② 不同的HRR基因通道纳入基因存在差异，缺乏公认的标准 ；
③ 不论是HRR基因通道还是HRD基因瘢痕检测均无法检出同源重组通路基因表观遗传改变（如BRCA1启动子区甲基化），因此存在一定的假阴性比例 ；
④ 不同基因对同源重组通路功能影响不同，缺乏量化指标 ；
⑤ 经济成本效益也需要考虑并知情告知。
虽然，目前国内已有几家肿瘤基因检测公司正在开发HRD的检测产品，但是还需要中国人群自己的数据支持，包括算法及阈值的制定等，如此才能保证临床的准确性和有效性。
参考资料：
1.中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会. 中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识（2019）[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2019, 6(35):655-659.
2.中华医学会妇科肿瘤学分会.卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南 .中国医学前沿杂志（电子版）.2020,12(5):29-37.
3.https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/lynparza-olaparib-approved-fda-first-line-maintenance-treatment-bevacizumab-hr
4.LYNPARZA® (olaparib) Drug lable
5.https://myriad.com/investors/news-release/news-release-detail/?newsItemId=21171
6.https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf
7.Konstantinopoulos Panagiotis A,Ceccaldi Raphael,Shapiro Geoffrey I et al. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer.[J] .Cancer Discov, 2015, 5: 1137-54.
8. myChoice CDx® Technical Information
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