小细胞肺癌是临床难治肿瘤之一，全球每年新发病例逾20万。98%的患者与吸烟有关，2/3的患者发现已为晚期，广泛期小细胞肺癌的标准一线治疗是铂类化疗（卡铂或顺铂）联合依托泊苷治疗。虽然缓解率为60%～65%，但过去20多年中，进展有限；患者结局仍然不良，中位总生存期约为10个月。小细胞肺癌具有高突变率，化疗加用免疫疗法可能增强抗癌免疫。今天我们分享IMpower133研究，20多年首个评估免疫联合疗法用于ES-SCLC的一线治疗，显著改善OS、PFS。
IMpower133试验是一项多国、1期（安全性）和3期（疗效）、双盲、随机、安慰剂对照试验，将403例初治的广泛期SCLC患者随机等比分组，分别给予“卡铂（AUC=5，d1）+依托泊苷（100 mg/m2，d1-3）+阿特珠单抗（1200 mg，d1）方案”4个周期诱导化疗，序贯阿特珠单抗维持治疗(201例)或EP方案+安慰剂治疗(202例)，序贯安慰剂维持治疗并且随访，直至疾病进展或出现不可耐受不良反应或不再临床获益。在维持期允许给予预防性颅脑照射，但不允许进行胸部放射治疗。另外，由于预期样本类型（例如细针抽吸、支气管镜检查所见）不适合的发生率较高，肿瘤细胞上PD-L1表达率较低，并且在阿特珠单抗治疗广泛期小细胞肺癌的1期试验中，缓解和PD-L1表达之间缺乏相关性，因此在筛选期间未进行PD-L1检测。主要终点为意向治疗人群的总生存期、研究者判定的无进展生存期。关键次要终点包括研究者判定的客观缓解率、缓解持续时间、安全性。结果显示，中位随访13.9个月，Atezolizumab显著延长OS(中位OS，12.3个月 vs. 10.3个月，HR=0.70，95%CI0.54~0.91，P=0.007)，，阿特珠单抗组和安慰剂组的1年总生存率分别为51.7%和38.2%。
两组中位PFS分别为5.2个月和4.3个月(HR=0.77，95%CI0.62~0.96，P=0.02)。在两组之间，研究者判定的经证实的客观缓解率和中位缓解持续时间相似。总体上，阿特珠单抗组5例患者（2.5%）和安慰剂组2例患者（1.0%）完全缓解。在各关键亚组之间，与加用阿特珠单抗相关的总生存期和无进展生存期获益一致。1.探索性分析显示，在高于和低于预设截止值（10和16个突变/兆碱基）时，有一致的总生存期和无进展生存期获益（图2C）。这些结果与之前的研究相反，一个可能的解释是铂类和依托泊苷联合治疗的活性高，并且具有较大的骨髓抑制作用。2.脑转移患者数量较少，需要通过进一步试验确定免疫疗法在有脑转移的小细胞肺癌患者中的作用。年龄方面，其中年龄较大的患者情况较好，这一观察结果尚无简单的生物学解释。总体上，患者的不良反应事件比例在两组之间并无统计学差异，Atezolizumab联合化疗安全性与既往报道一致，未发现新的毒性。
1. 随着新型药物的出现，人们不断探索ES-SCLC治疗新方案，但与标准方案相比，目前几乎都没有证据显示有更多获益。IMpower133改写了“ES-SCLC进展快、预后差、死亡率高”的历史，第一个阳性的III期研究，其OS和PFS“双赢”结果无疑是空前突破！2. 2019年3月，FDA基于IMpower133研究已批准“阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷”用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。
参考文献
DOI: 10.1056/NEJMoa1809064