胃癌丨中国首个胃癌免疫治疗药物O药获批，用于治疗晚期三线或三线以上胃癌患者！

"我国胃癌发病率和死亡率约占全球50%，其中80%胃癌患者发现时已是晚期，可选择治疗方案少且疗效存在局限，随着免疫治疗的兴起，给晚期胃癌患者带来了新的希望。近日，NMPA批准了我国首个胃癌免疫治疗药物 Opdivo，用于治疗三线或以上晚期胃癌患者，无论PD-L1表达状态如何，均可获益。自此，中国晚期胃癌患者迎来了免疫治疗的新时代！"

胃癌（Gastric Carcinoma）是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。在我国胃癌发病率仅次于肺癌居第2位，死亡率排第3位。全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的40%。¹ 我国早期胃癌占比很低（约20%），发现时大多数已是晚期（约80%），晚期胃癌可选择的治疗方案少且疗效存在局限，5年生存率只有15%左右。

随着免疫治疗的兴起，给晚期胃癌患者带来了新的希望。在晚期胃癌的三线治疗中已有前瞻性研究结果（如ATTRACTION-2）支持免疫治疗可改善生存期。

2020年3月11日，国家药品监督管理局（NMPA）基于 ATTRACTION-2 研究数据，正式批准BMS的纳武利尤单抗注射液（Opdivo，O药）用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。² 这也是中国首个获批胃癌免疫治疗药物，自此，中国晚期胃癌患者终于迎来了免疫治疗新时代！

▲ 中国首个胃癌免疫治疗药物O药获批

ATTRACTION-2研究数据

此次O药获批正是基于亚洲人群（日/韩/中国台湾）的ATTRACTION-2 III期临床研究结果，该研究结果首次明确了胃癌免疫治疗在东亚人群中的有效性及安全性，也使O药成为了首个且迄今唯一经III期临床研究证实能为中国晚期胃癌患者带来显著生存获益的PD-1抑制剂。

ATTRACTION-2 是在日本、韩国和台湾地区进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入493例至少两种化疗方案耐药或不耐受的晚期胃及胃食管连接部腺癌患者。在该研究中，患者以2:1（330例 vs 163例）的比例随机接受O药（3mg/kg，每2周一次静脉注射）或安慰剂治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性作用导致的停药。

最新2年随访数据显示：³

⑴ 延长生存期：O药与安慰剂组 mOS为 5.26月 vs  4.14月；

⑵ 提高生存率：1年总生存率O药达到 27.3%，2倍于安慰剂组（11.6%）；2年总生存率O药达到 10.6%，3倍于安慰剂组（3.2%）；

▲ 随访2年后，O药与安慰剂组OS对比

⑶ 一旦获益更持久：晚期三线或以上胃癌患者一旦获益（CR或PR），使用O药有87.1%患者生存期可延长一年以上，61.3%患者的生存期可延长至两年以上。

▲ 一旦获益（CR或PR），生存获益将更明显

⑷ 无论PD-L1如何均可获益：基于PD-L1表达状态的探索性分析显示，O药组与安慰剂组中PD-L1阳性患者的 mOS 对比为：5.22个月 vs 3.83个月；O药组与安慰剂组中PD-L1阴性性患者的 mOS 对比为：6.05个月 vs 4.19个月。结果显示，无论PD-L1表达状态如何，均可观察到2年随访期的OS获益，这与之前的报道一致。⁴ 这项研究的局限性是在有限数量的患者中进行了肿瘤PD-L1表达状态的探索性分析，而PD-L1表达仅在肿瘤细胞中进行了分析。

⑸ 安全性可控：所有治疗相关的不良反应发生率为43%；3-4级不良反应发生率为10%。⁴

国内外多指南推荐

基于胃癌免疫治疗关键性 III期 ATTRACTION-2 数据，O药目前已被国内外指南一致推荐成为胃癌三线或三线以上治疗新标准。

▲ 纳武利尤单抗注射液（O药）

2017年9月22日，日本厚生劳动省基于亚洲人群（日/韩/中国台湾） III期 ATTRACTION-2 试验结果 批准 nivolumab 用于治疗不可切除性晚期或复发性胃癌（中位OS为5.26 vs 4.14个月，ORR为11.2% vs 0%），这也是全球首个获批用于治疗不可切除晚期或复发性胃癌的免疫检查点抑制剂（该试验并未进行PD-L1表达的选择）。

2018年，基于以ATTRACTION-2研究为首的免疫治疗临床研究数据，《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》首次纳入PD-1抑制剂并作为晚期胃癌三线治疗III级推荐。次年，2019年 CSCO 胃癌诊疗指南，也将 nivolumab 的推荐等级由 III级 提升为 II级，证据级别变为 1B类。⁵

▲ 2019年CSCO胃癌诊疗指南推荐

2019年，基于以ATTRACTION-2研究数据，泛亚洲适应的欧洲肿瘤内科学会（pan-Asian–adapted ESMO）指南（2019《ESMO转移性胃癌临床实践指南——泛亚洲人群适用》）推荐 nivolumab 单药用于转移性胃癌的三线治疗，所以 nivolumab 是迄今为止唯一已被证实能够为亚洲患者带来获益的PD-1抑制剂。

2020年3月，NMPA基于 ATTRACTION-2 研究数据，正式批准BMS的纳武利尤单抗注射液（Opdivo，O药）用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。O药成为了中国首个胃癌免疫治疗药物。

参考资料：

1.胃癌诊疗规范（2018年版）

2.http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2455/375718.html

3.Chen Li-Tzong,Satoh Taroh,Ryu Min-Hee et al. A phase 3 study of nivolumab in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (ATTRACTION-2): 2-year update data.[J] .Gastric Cancer, 2019, undefined: undefined.

4.Kang YK, Boku N, Satoh T, Ryu MH, Chao Y, Kato K, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:2461–71.

5.《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》（2019版）

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