肝胆肿瘤丨肝胆肿瘤需要做基因检测吗？看最新『NCCN指南』和『专家共识』怎么说！
肝胆肿瘤包括原发性肝癌、胆管癌及胆囊癌，其中，原发性肝癌（包括肝细胞癌（约占90%）、肝内胆管癌和肝细胞癌-肝内胆管癌混合）是我国发病率第4，死亡率第2的常见恶性肿瘤，严重威胁我国人民的生命和健康。1 我国是原发性肝癌发病率最高的国家，全球每年约有50%新增和死亡的肝癌病例发生在中国。2
▲ 中国2019最新癌症统计数据
同样，对于二线推荐的免疫药物：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗及卡瑞丽珠单抗，也无需进行免疫预测标志物检测，比如PD-L1，MSI/MMR，TMB等。
目前对可用于客观选择肝癌靶向药物和免疫药物的实用性分子检测靶点研究多处于临床前的研发与验证中，缺乏相应的临床证据，尚不推荐做基因检测。
其他胆道肿瘤（胆管癌及胆囊癌）目前尚无获批的靶向药物及免疫药物，一线仍以化疗为主。
那么，
是不是肝胆肿瘤
就不需要做基因检测了呢？
不然。
一看NCCN指南
对于上述的靶向药物和免疫药物，确实是不推荐做基因检测，但是，我们可别忘了FDA批准的泛癌种靶向药物和免疫药物，简言之就是，不管什么癌种，只要有某种特异性的基因变异（比如NTRK融合，MSI-H/dMMR），就可以使用相应的靶向/免疫药物进行治疗。
目前，FDA批准上市的泛癌种药物有三款：帕博利珠单抗（针对MSI-H/dMMR）、拉罗替尼（针对NTRK融合）及恩曲替尼（针对NTRK融合）。那么，这三款泛癌种药物是否可以用于肝癌患者呢？
答案是可以的，2019年12月20日，最新肝胆肿瘤NCCN指南（2019.V4）更新发布，新增了FDA批准的三款泛癌种药物及对应的检测靶点为：NTRK基因融合突变及MSI-H/dMMR。4
所以，肝胆肿瘤患者尚可推荐做NTRK基因融合及MSI/MMR的检测。泛癌种靶点治疗的出现，归功于分子检测手段的进步，肿瘤治疗时代从基于肿瘤类型和组织学进入到分子时代。
二看专家共识
最新《中华肝胆外科杂志》2020年2月第26卷第2期发表的《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》对肝胆肿瘤靶向治疗相关基因及免疫治疗相关分子标志物进行了详细的介绍，其中，靶向治疗相关基因包括：VEGFA，RAS，MET，TP53，FGF19，IDH1/2，PI3K/mTOR通路（PIK3CA，PTEN，STK11，TSC1，TSC2，MTOR等），HRD基因（BRCA1/2，ATM，BARD1，ATR，PALB2等），FGFR，HER2，BRAF等；免疫治疗相关分子标志物包括：PD-L1，TMB，MSI/MMR，耐药或超进展基因等。5
专家推荐意见（1）
整体来说，对于肝胆肿瘤，无论靶向治疗（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等）还是免疫治疗（PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗等），均无明确的标志物能够预测患者联系和预后。临床实践中，不推荐在靶向治疗或/和免疫治疗前常规行基因筛查检测。
ps.原文中索拉非尼的“菲”写错啦~
专家推荐意见（2）
肝细胞癌靶向治疗（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等）前，不推荐常规进行基因筛查预测疗效，但可结合临床实际情况或临床试验，对患者进行 RAS、MET、HRD、VEGFA 等基因检测，为肝细胞癌耐药后治疗及联合治疗提供参考依据。
专家推荐意见（3）
临床中可结合实际情况或临床试验，尝试对 CCA/胆囊癌患者进行 FGFR、ERBB2、BRAF、IDH、HRD、PI3K/mTOR、FGF19等基因检测，探索患者个体化靶向治疗的新方案。
专家推荐意见（4）
肝胆肿瘤免疫治疗前（PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗）不建议通过常规基因筛查选择免疫治疗优选人群，但可结合临床实际情况或者临床试验，对患者进行组织学或血清学 PD-L1、TMB、MSI等检测，探索免疫治疗有效的分子诊断标志物。
专家推荐意见（5）
所有标志物的检测，仅为肝胆肿瘤靶向和/或免疫治疗提供临床参考。由于肝胆肿瘤基因异质性、个体差异性、免疫微环境等多种影响因素存在，即使是由具有分子生物学背景、临床经验丰富的资深医师指导治疗，亦无法保证所有患者的临床获益。迫切需要开展多中心、大规模临床实验，以明确肝/胆肿瘤靶向和/或免疫治疗过程中的有效分子标志物。
综合 肝胆肿瘤NCCN指南（2019.V4） 及国内首部《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》，我们可以发现，对于肝胆肿瘤患者：
1）常规靶向治疗药物（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等）和免疫治疗药物（PD-1单抗等）在临床实践中，不推荐在靶向治疗或/和免疫治疗前常规行基因筛查检测。如果肝细胞癌后续治疗耐药及探索联合治疗方案，可参考临床试验等情况进行 RAS、MET、HRD、VEGFA等 基因检测；如果探索CCA/胆囊癌患者治疗新方案，可进行 FGFR、ERBB2、BRAF、IDH、HRD、PI3K/mTOR、FGF19等 基因检测；如果探索免疫治疗的获益情况，可进行 PD-L1、TMB、MSI等 检测。
2）如果想使用泛癌种靶向药（拉罗替尼/恩曲替尼）可以检测NTRK基因融合，想使用泛癌种免疫药物（帕博利珠单抗）可以检测MSI或者MMR状态（目前批准的二线无需检测标志物）。
3，目前对可用于客观选择肝胆肿瘤靶向药物和免疫药物的实用性分子检测靶点研究多处于临床前的研发与验证中，迫切需要开展多中心、大规模临床实验，以明确肝/胆肿瘤靶向和/或免疫治疗过程中的有效分子标志物。
参考资料：
1.原发性肝癌诊疗规范（2019年版）
2.Altekruse S F, McGlynn K A, Dickie L A, et al. Hepatocellular carcinoma confirmation, treatment, and survival in surveillance, epidemiology, and end results registries, 1992‐2008[J]. Hepatology, 2012, 55(2): 476-482.
3.新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019年版）
4.肝胆肿瘤 NCCN 指南 2019.V4
5.《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》.中华肝胆外科杂志 2020年2月第26卷第2期
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