胃癌免疫治疗丨五款PD-1赠药政策全公布，在中国胃癌中，TMB越高疗效越好？

2019年7月19日，恒瑞PD-1单抗（艾瑞卡）慈善赠药政策正式出台，至此，全国上市的五款PD-1单抗赠药政策全部公布。

在这里，需要提醒大家的是，赠药政策针对的是在我国获批的适应症，如果是适应症外的（国外获批但国内未获批或均未获批的适应症），则不能享受这个赠药政策，比如胃癌。提到胃癌，今天我们重点聊聊免疫检查点抑制剂（ICIs）在胃癌/胃食管交界处癌中的应用及预测的标志物有哪些？

目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）已经彻底改变了癌症的治疗方法，为癌症治疗带来了革命性变化。但这些药物仅对一部分晚期胃癌/胃食管交界处（GEJ）癌患者有益。在这种情况下，我们如何确定哪些患者（尤其是中国的胃癌患者）最有可能获益于免疫检查点抑制剂（ICIs）呢？

▲ PD-1/L1抑制剂的作用原理

于国外，胃癌/胃食管交界处（GEJ）癌中最广泛的 ICIs 研究就是 帕博利珠单抗（pembrolizumab，K药）和 纳武利尤单抗（nivolumab，O药）。

2017年9月22日，FDA基于 单臂II期 KEYNOTE-059 试验结果 加速批准 pembrolizumab 用于局部复发性晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌，适用于肿瘤表达 PD-L1 的患者（定义为综合阳性评分[CPS]≥1，ORR为15.5％ vs 6.4％），并在至少2次化疗后进展。但在随后的III期 KEYNOTE-061 和 KEYNOTE-181 试验结果中显示，尽管 FDA批准 CPS≥1，但这些数据表明 CPS≥1 的患者中位OS无显著差异，更支持 CPS≥10 作为使用 ICIs 的阈值（10.4 vs 8.0个月）。

2017年9月22日，日本厚生劳动省基于亚洲人群（日/韩/中国台湾） III期 ATTRACTION-2 试验结果 批准 nivolumab 用于治疗不可切除性晚期或复发性胃癌（中位OS为5.26 vs 4.14个月，ORR为11.2% vs 0%），这也是全球首个获批用于治疗不可切除晚期或复发性胃癌的免疫检查点抑制剂（该试验并未进行PD-L1表达的选择）。基于此，泛亚洲适应的欧洲肿瘤内科学会（pan-Asian–adapted ESMO）指南推荐 nivolumab 单药用于转移性胃癌的三线治疗（尽管美国指南认为这个数据有待提高），所以 nivolumab 是迄今为止唯一已被证实能够为亚洲患者带来获益的PD-1抑制剂。同时，2019年 CSCO 胃癌诊疗指南，也将 nivolumab 的推荐等级由 III级 提升为 II级，证据级别变为 1B类。

于国内，我国胃癌免疫治疗尚处于空白，急需开发出更适应中国人群的、更加经济的自主创新制剂。

值得注意的是，与西方（包括亚裔美国人）人群相比，亚洲人群可能有不同的胃癌驱动因素，即使 CPS <10，亚洲患者也更容易对 ICIs 做出反应。国内胃癌往往更远端，且发现时多为晚期。EB病毒（EBV）在亚洲也更为流行，增加了亚洲患者患有EBV阳性肿瘤的可能性 —— 这更可能对 ICIs 产生反应。这告诉我们：这些差异使得难以将来自世界某一地区的临床数据应用于另一个地区，我们更应关注我们中国人自己的数据。

今天，我们分享一篇 2019年6月24日发表于《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol，IF=14.196）上接受国产PD-1抗体治疗（君实 特瑞普利单抗）的中国晚期胃癌人群数据：该研究结果显示，特瑞普利单抗在晚期胃癌患者中显示出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，特别是与XELOX方案联合使用。同时，TMB-H 可能是晚期胃癌患者接受单一特瑞普利单抗治疗后OS的预测指标（有效率33.3% VS 7.1%；总生存14.6个月 VS 4.0个月）。

▲ 徐瑞华教授牵头国内多家研究单位进行的研究

㈠ 研究背景：探讨国产PD-1（君实 特瑞普利单抗）在晚期胃癌（AGC）中的安全性和有效性，同时评估TMB及PD-L1在其中的预测价值（TMB在AGC患者中的临床意义尚不清楚）。

㈡ 患者及方法：评估特瑞普利单抗单药或联合化疗在晚期胃癌、食管癌、鼻咽癌和头颈部鳞癌患者中安全性和有效性的多中心、Ib/II期临床研究。

在队列1中，58例化疗难治性AGC患者接受了特瑞普利单抗作为单一治疗。在队列2中，18例未接受化疗的AGC患者接受特瑞普利单抗联合XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）方案一线治疗。主要研究终点为ORR，同时评估PD-L1、TMB等生物标志物与临床疗效的相关性。

㈢ PD-L1检测：肿瘤活检组织，SP142抗体的IHC检测（罗氏VENTANA PD-L1(SP142)），PD-L1阳性为：TC≥1%或IC为任意强度。

㈣ TMB检测：肿瘤活检组织+外周血对照，WES检测（至本医疗 WES panel），TMB-H 定义为前20%人群，即 ≥12muts/Mb，TMB-L则为 <12muts/Mb。

㈤ EB病毒检测：肿瘤活检组织，通过EBV基因探针检测到的独特 reads 进而评估肿瘤组织中EB病毒（EBV）的DNA拷贝数（至本医疗 WES panel）。EBV阳性阈值为 CNV＞100拷贝。

㈥ 研究结果：

在队例1中（特瑞普利单抗单药治疗），ORR为12.1%，疾病控制率（DCR）为39.7%，中位PFS为1.9个月，中位OS为4.8个月。TMB-H组OS明显优于TMB-L组（14.6 vs 4.0个月），而PD-L1过表达与生存获益无关。

在队例2中（特瑞普利单抗联合化疗），PD-L1阳性或阴性患者对治疗的反应相似，ORR均为 66.7%，疾病控制率（DCR）为88.9%。

① PD-L1与TMB 与 特瑞普利单抗疗效关系：

队例1中（特瑞普利单抗单药治疗，58例）：

55例PD-L1有效数据：PD-L1阳性患者（8例）的反应明显好于PD-L1阴性患者（47例）（ORR 37.5% vs 8.5%，p=0.023）（图1）；PD-L1阳性患者中位PFS （5.5 vs 1.9个月，p=0.092）和 中位OS （12.1 vs 5.3个月，p=0.45）也较高，但生存期差异无统计学意义（图2 A/B）。

54例TMB有效数据：TMB-H患者（12例）的疗效明显好于TMB-L患者（42例）（ORR 33.3% vs7.1%，p=0.017）（图1）；与 TMB-L 组相比，TMB-H组PFS数值上较TMB-L组更长，但无统计学意义（2.5 vs 1.9个月，p=0.055）。更重要的是，TMB-H组在OS中表现出明显的生存优势（14.6 vs 4.0个月， p=0.038）（图2 C/D）。

51例PD-L1及TMB有效数据：PD-L1表达或TMB-H的患者（18例）的疗效明显好于PD-L1阴性或者TMB-L的患者（33例）（33% vs 3.0%，p=0.0027）（图1）。

▲ 图1. PD-L1及TMB与特瑞普利单抗疗效关系

▲ 图2. PD-L1（+/-）与TMB（H/L）患者的PFS及OS数据

② EB病毒CNV 与 特瑞普利单抗疗效关系：

55例患者通过肿瘤活检检测 EBV DNA 拷贝数，只有4例拷贝数超过100拷贝，被认为是EBV阳性。在4例EBV+患者中，观察到 1例PR、2例SD 和 1例PD 反应。此外，达到PR的患者PD-L1阳性，其余3例患者PD-L1阴性。

③ 其他亚组生物标志物 与 特瑞普利单抗疗效关系：

分析其他生物标志物或特征，包括年龄、性别、ECOG评分、既往治疗方案、肝转移、肿瘤基线体积、血清LDH水平等与临床疗效的相关性，但这些差异均无统计学意义。

㈦ 研究结论：特瑞普利单抗在晚期胃癌患者中显示出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，特别是与XELOX方案联合使用。同时，TMB-H 可能是晚期胃癌患者接受单一特瑞普利单抗治疗后OS的预测指标（有效率33.3% VS 7.1%；总生存14.6个月 VS 4.0个月）。

附：国际统计数据显示，早期胃癌手术后五年生存率可达到90%-95%，而晚期胃癌患者的五年生存率则在5%以下。一直以来，中晚期胃癌患者几乎无法通过传统治疗手段显著获益，而免疫治疗在胃癌研究中显示出的成果，有望填补这一缺口。

目前，胃癌免疫治疗中，信达、恒瑞的 国产PD-1抑制剂 在 胃癌中 已经进入 III 期临床。期待免疫治疗能够对未来胃癌治疗产生积极的影响，实现整体治疗格局的全面改革。

▲ 信达、恒瑞 PD-1 胃癌 已经进入 III 期临床（Insight 数据库）

参考文献：

1.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-advanced-gastric-cancer

2.Fuchs Charles S,Doi Toshihiko,Jang Raymond W et al. Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial.[J] .JAMA Oncol, 2018, 4: e180013.

3.Shitara Kohei,Özgüroğlu Mustafa,Bang Yung-Jue et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial.[J] .Lancet, 2018, 392: 123-133.

4.Kojima T, Muro K, Francois E, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy as second-line therapy for advanced esophageal cancer: Phase III KEYNOTE-181 study[J]. 2019.

5.A phase III study of nivolumab (nivo) inpreviously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ)cancer (ATTRACTION-2): Two-years update data, Annals of Oncology, Volume 29,Issue suppl_8, October 2018, mdy282.002.

6.Wang F,Wei X L,Wang F H et al. Safety, efficacy and tumor mutational burden as a biomarker of overall survival benefit in chemo-refractory gastric cancer treated with toripalimab, a PD1 antibody in phase Ib/II clinical trial NCT02915432.[J] .Ann. Oncol., 2019, undefined: undefined.

7.GBD 2015 Mortality and Causes of Death,Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-causemortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: asystematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015.. Lancet. 8October 2016, 388 (10053): 1459–1544. PMC 5388903. 

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