本文概要
非小细胞肺癌
1. Camel-sq研究：鳞癌，卡瑞利珠单抗+化疗 vs 化疗，ORR为64.8% vs 36.7%，PFS为8.5 vs 4.9个月
2. KEYNOTE-407研究：鳞癌，K药+化疗 vs 化疗，OS为17.2 vs 11.6个月；完成35个周期K药治疗，ORR为92.7％
3. CheckMate-9LA研究：tTMB/bTMB数值更高的患者，ORR和PFS获益更多，但OS结果相似
4. KRYSTAL-1研究：KRAS G12C突变，MRTX-849 ORR为45%；携带STK11共突变，ORR高达64%
小细胞肺癌
5. 一项I期研究：AMG757，ORR为14%，DCR为37%
CameL-sq研究[1]：这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，本项研究旨在评估了卡瑞利珠单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗晚期或转移性鳞状NSCLC的有效性和安全性。纳入组织病理学或细胞病理学确认的初治IIIb或IV期鳞状非小细胞肺癌患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为联合卡瑞利珠单抗组或单纯化疗组。化疗方案为紫杉醇(175mg/m2)联合卡铂(AUC=5)，每三周治疗一次，随后接受卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗。主要研究终点是由独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期（PFS）。对照组疾病进展后可有条件交叉至卡瑞利珠单抗治疗。研究结果：本研究共计389例患者入组，联合治疗组和单药单纯化疗组分别入组193例和196例患者。至2020年11月6日，联合卡瑞利珠单抗可显著改善患者预后。两组PFS分别为8.5个月和4.9个月，HR=0.37，P＜0.001。无论患者PD-L1表达水平，患者均可获益；PD-L1表达小于1%和大于1%的患者，HR分别为0.49和0.34。两组中位OS分别为未达到和14.5个月，HR=0.55，P＜0.001；两组ORR分别为64.8%和36.7%；DOR分别为13.1个月和4.4个月。安全性：两组3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为73.6%和71.9%，未出现非预期的不良反应。研究结论：卡瑞利珠单抗联合化疗用于晚期或转移性鳞状NSCLC一线治疗，可显著延长患者的PFS和OS，并具有可接受的安全性。另外，卡瑞利珠单抗联合卡铂+培美曲塞已成为中国晚期/转移性EGFR-/ALK-非鳞状NSCLC的一线标准治疗方案。
肺癌丨帕博利珠单抗(K药)系列研究汇总
KEYNOTE-407研究[2]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗或安慰剂联合卡铂和紫杉醇/白蛋白紫杉醇用于IV期鳞状NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇/白蛋白紫杉醇显著改善了患者的OS和PFS。在KEYNOTE-407研究的最终分析中（数据截止日期为2019年5月9日），OS的HR为0.71（95％CI，0.58-0.88）。在本次ELCC大会上，研究者报告了完成35个疗程（约2年）的患者的长期数据和结局。
符合入组条件的患者按1：1随机分组，接受帕博利珠单抗（200 mg）+化疗或安慰剂+化疗，Q3W，4个周期，之后接受帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗，最多35个周期。分层因素包括药物类型(紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇)、区域(东亚或其他地区)、PD-L1表达水平。通过盲态独立中央审查委员会评估，主要研究终点是OS和PFS（根据RECIST v1.1）。
研究结果：联合免疫治疗组和单纯化疗组分别有278例和281例患者接受随机化。两组中位OS分别为17.2个月和11.6个月，HR=0.71，3年OS率分别为29.7%和18.2%；两组中位PFS2分别为13.8个月和9.1个月，HR=0.59；两组中位 PFS分别为8.0个月和5.1个月，HR=0.59，3年PFS率分别为16.1%和6.5%。两组3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为74.8%和70.0%。在55例完成帕博利珠单抗35个周期的患者中，ORR为92.7％（5例 CR，46例 PR），其中4例患者（7.3％）疾病稳定（SD）。51例（92.7％）存活，完成35个周期后的1年OS和PFS率分别为96.0％和82.6％。7例患者在数据截止时开始了第二疗程的帕博利珠单抗治疗。研究结论：经过3年随访后，帕博利珠单抗联合化疗相较于单纯化疗给患者带来持续获益，可以完成35周期治疗的患者具有更好的响应且可长期生存。这些数据继续支持帕博利珠单抗联合化疗作为转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗方案。CheckMate-9LA[3]纳入了既往未接受全身治疗的EGFR/ALK阴性的IV期或复发性NSCLC患者，1:1随机接受360 mg纳武利尤单抗/每3周+1 mg/kg伊匹木单抗每6周+2个周期铂类为基础的化疗(n=361)，或接受4个周期铂类基础的化疗并可选择培美曲塞维持。OS作为主要终点；次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、基于PD-L1表达的疗效以及基于组织和血液TMB的疗效。本次大会主要公布了基于组织或外周血的TMB水平与患者疗效的相关性。图2：随机人群、基于组织/血液TMB分析的疗效数据（OS）
研究方法：组织TMB基于FoundationOne CDx™检测平台进行，而外周血TMB检测基于Guardant OMNI平台进行。TMB并不是本研究的分层因素，组织的TMB的截断值为10 mut/Mb，外周血TMB截断值分别为16和20 mut/Mb，数据锁库时间为2020年3月9日。研究结果：数据锁库时，共计711例接受随机化的患者有TMB数据，64%的患者和73%的患者存在有组织和外周血的TMB数据，全部随机化的患者中，TMB可评估患者及不可评估患者基线特点均衡可比。联合免疫治疗与单纯化疗相比，在TMB高表达和低表达患者中均有临床获益。基于组织TMB检测及基于外周血TMB检测(以16为截断值)发现，单纯化疗以及化疗联合双免疫治疗均有OS获益且获益相似。若以外周血20作为截断值， 高突变负荷患者的OS在数值上更优。对于PFS和ORR来说，TMB高表达相较于低表达患者获益更加明显。图1：基于组织和血液TMB评估的ORR；图2：不同tTMB患者亚组的PFS；图3：bTMB≥16 mut/Mb和＜16 mut/Mb患者的PFS和OS
OS
图1：不同tTMB亚组的OS；图2：bTMB≥20 mut/Mb和＜20 mut/Mb患者的PFS和OS
研究结论：双免疫联合化疗相较于单纯化疗而言，较高的TMB可以带来PFS和ORR的获益，但TMB高表达和低表达患者的OS相似。KRAS G12C突变是最常见的驱动突变，也是RAS-MAPK通路重要的调节因子，并参与了细胞增殖和生长。约14%的肺腺癌患者携带KRAS G12C突变。MRTX-849是一款可以和 KRAS G12C突变位点不可逆共价结合的药物，并将其锁定于非激活状态，并且该药物具有更优的口服生物利用度、更长的半衰期以及更广泛的组织分布浓度。KRYSTAL-1（NCT03785249）[4]是一项多队列I / II期研究，主要评估adagrasib在具有KRAS G12C突变的晚期/转移性实体瘤患者中的疗效，纳入了包括先前曾接受过化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者。探索性终点包括药效学生物标志物的评估以及分子标记物与抗肿瘤活性的相关性。研究结果：截至2020年8月30日，共有79例经治的NSCLC患者接受了adagrasib 600 mg BID治疗。最常见的治疗相关不良反应包括恶心54%、腹泻48%、呕吐34%、乏力28%及ALT升高23%。在可评估疗效的51例患者中，45％（23/51）的患者达到部分缓解（PR），26例疾病稳定（SD）。在携带STK11突变的患者中，客观缓解率（ORR）为64％（9/14）。对治疗前和治疗后NSCLC活检（n=3）的初步药效学和生物标记物分析表明，KRAS / MAPK通路基因（包括DUSP6和SPRY4）的表达下调。在携带STK11突变的患者中，基线时免疫转录物的表达极少（例如CD4和CD8），这些转录物在使用adagrasib治疗后有所增加，表明对adagrasib治疗存在潜在的免疫反应。研究结论：对于经治晚期非小细胞肺癌且携带KRAS G12C突变的患者，MRTX-849显示了可接受的安全性且具有一定的活性。
小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的10%-15%，5年生存率低，目前尚无获批的针对性的靶向药物。本次大会公布了SCLC研究中针对DLL3靶点的新药 AMG757，是一种双抗，靶点为DLL3和CD3，DLL3蛋白在小细胞肺癌肿瘤表面过度表达，在正常组织中低表达，这种差异性使得DLL3成为治疗小细胞肺癌大的一个极有潜力的干预靶点。
这项多中心、非盲I期研究[5]纳入52例小细胞肺癌患者，评估AMG757在接受≥1线铂类化疗后复发/难治性SCLC患者中的安全性和疗效。患者静脉注射AMG 757（9个剂量水平；剂量范围：0.003-30 mg q2w，±阶梯式给药）。主要终点是安全性和耐受性，以及确定最大耐受剂量或II期推荐剂量。截至2020年11月3日，共纳入52例患者（中位年龄为64岁；中位治疗线数为2），大多数(98%)患者ECOG PS评分为0或1。44%患者先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。此外，96%的患者在最初诊断时为广泛期SCLC，25%有脑转移，48%有肝转移。
研究结果：在这项52例患者的试验中，新型药物AMG757已确认的部分缓解率(PR)为14%，还有1例患者的PR未确认；22%患者达到病情稳定（SD），疾病控制率(DCR)为37%。40%的患者观察到肿瘤缩小。20%的患者已经完成了24周的治疗，4例确认PR患者仍在接受治疗，且治疗反应持续。在确认PR (n=7)的患者中，至疾病缓解的中位时间为1.8个月，在中位随访11.5个月的患者中，83%的患者的缓解持续时间大于6个月。安全性：所有级别和≥3级治疗相关不良事件(TRAE)分别发生在79%和23%的患者中。发生在≥10%患者中的所有级别TRAE包括细胞因子释放综合征(CRS;44%;≥3级,2%)、发热(19%)、疲劳(14%)、贫血(10%;≥3级,2%)和恶心(10%)。参考文献
[1]96O-Camrelizumab or placebo plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous NSCLC (CameL-sq): A randomized, double-blind, multicenter, phase III trial.ELCC 2021.
[2]97O - First-line pembrolizumab plus chemotherapy for patients with advanced squamous NSCLC: 3-year follow-up from KEYNOTE-407.ELCC 2021.
[3]98O-First-line nivolumab + ipilimumab + 2 cycles chemotherapy versus 4 cycles chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: Association of blood and tissue tumor mutational burden with efficacy in CheckMate 9LA.ELCC 2021.
[4]99O_PR - KRYSTAL-1: Activity and preliminary pharmacodynamic (PD) analysis of adagrasib (MRTX849) in patients (Pts) with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring KRASG12C mutation.ELCC 2021.
[5]48MO-Phase I study of AMG 757,a delta-likeligand 3(DLL3)targeting,half-life extended bispecific T-cell engager immuno-oncology therapy,in small cell lung cancer (SCLC).ELCC 2021.