PD-1/PD-L1单抗可与相应受体结合，解除PD-1/PD-L1通路介导的免疫应答抑制，恢复肿瘤特异性T细胞免疫。小编整理了部分国产免疫药物在非小细胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）的系列研究，有助于我们更深入的认识国产免疫药物。
全文概要
卡瑞利珠单抗
1. CameL研究：III期，非鳞，卡瑞利珠+培美/铂 vs 培美/铂，OS高达27.9个月
2. SHR-1210-III-307研究：III期，鳞癌，卡瑞利珠+紫杉醇+铂类 vs +紫杉醇+铂类，PFS延长
3. 部分II期研究、在研项目，详见正文
替雷利珠单抗
4. RATIONALE 206研究：II期，联合化疗在NSCLC初显疗效
5. RATIONALE 304研究：III期，非鳞，替雷利珠+培美/铂 vs 培美/铂类，PFS延长
6. RATIONALE 307研究：III期，鳞癌，替雷利珠+紫杉醇/白紫+铂类 vs 紫杉醇/白紫+铂类，PFS延长
信迪利单抗
7. ORIENT-11研究：III期，非鳞，信迪利+培美/铂 vs 培美/铂，PFS延长
8. ORIENT-12研究：III期，鳞癌，信迪利+GP vs GP，PFS延长
特瑞普利单抗
9. CHOICE-01研究：III期，鳞/非鳞，联合化疗 vs 化疗，PFS延长
10. CT18研究：II期，靶向耐药后，联合化疗 vs 化疗，ORR高达50.0%
11. NEOTORCH研究：新辅助治疗，在研
舒格利单抗（PD-L1）
12. GEMSTONE-302研究：III期，鳞/非鳞，联合组 vs 化疗组，PFS延长
粗略统计，绿色-获批，黄色-已出结果，蓝色-研究中
卡瑞利珠单抗CameL研究CameL研究（SHR-1210-III-303）[1]是全球首个针对中国人群的非小细胞肺癌一线免疫联合化疗的III期研究。该研究入组412例EGFR或ALK突变阴性的晚期非鳞状NSCLC患者，按照1：1随机分组，卡瑞利珠单抗组给予卡瑞利珠单抗（200mg）联合化疗（卡铂 AUC=5、培美曲塞500mg/m2），每3周为一个给药周期，治疗4-6个周期后使用卡瑞利珠单抗联合培美曲塞维持治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应；单纯化疗组给予化疗（卡铂 AUC=5、培美曲塞500mg/m2），每3周为一个给药周期，治疗4-6个周期后使用培美曲塞维持治疗，发生疾病进展的患者允许接受卡瑞利珠单抗单药交叉治疗。205例受试者接受了卡瑞利珠单抗联合化疗方案，207例接受了单纯化疗方案。
12月11日，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头的卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌的CameL研究结果在线发表于Lancet Respir Med杂志。研究显示，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂的方案疗效强悍。ORR方面，卡瑞利珠单抗组达60.5%，显著高于化疗组的38.6% (p<0.0001)；同时，卡瑞利珠单抗组中位PFS达11.3 个月，较化疗组的8.3 个月显著延长 3个月 (HR 0.60 [0.45‒0.79], p=0.0001)；卡瑞利珠单抗组中位OS达27.9个月，突破了2年，较化疗组的20.5个月，显著延长患者生存期达7.4个月（p=0.0117 ; HR 0.73 ( 95% CI, 0.55-0.96）。安全性：最常见的3级或更严重的与治疗相关的不良事件是中性粒细胞计数下降(联合组组78例[38%]vs 化疗组63例[30%])、白细胞计数下降(40[20%] vs 30[14%])、贫血(38[19%] vs 23[11%])和血小板计数下降(34[17%] vs 24[12%])。联合组74名患者(36%)和单纯化疗组27名患者(13%)发生了与治疗相关的严重不良事件。基于CameL研究结果，2020年6月国家药监局已批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于EGFR、ALK阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。SHR-1210-III-307
SHR-1210-III-307研究[2]：此项研究是一项评估注射用卡瑞利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇和卡铂用于晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、III期对照临床研究，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授担任主要研究者，全国54家中心共同参与。主要研究终点是由盲态独立中心审阅委员会（BIRC）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存（PFS）。次要研究终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性等。本研究共入组390例受试者，按照1:1随机入组，分别接受卡瑞利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇和卡铂，每3周给药1次，完成4或6个周期联合治疗后，进入卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。对照组疾病进展后可有条件交叉至卡瑞利珠单抗单药治疗。研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合化疗用于晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗，可显著延长患者的无进展生存期。
部分II期研究围术期：一项白蛋白紫杉醇和顺铂联合或不联合卡瑞利珠单抗新辅助治疗可切除的局部晚期NSCLC的II期临床研究。2020年ESMO IO会议公布，在已经完成新辅助治疗的14例患者中（试验组7例，对照组7例），试验组新辅助治疗后的ORR达到了85.7%（6/7，CR 1例，PR 5例），对照组的ORR则为57.1%（4/7），初步显示了免疫联合化疗新辅助治疗明显优于传统新辅助治疗。在病理响应结果上，试验组pCR达到57.2%，主要病理缓解率（MPR）85.7%，分别对应对照组pCR 16.7%和MPR 33.4%，也显示出明显优势。
鳞癌一线：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅱ期研究，共纳入26例晚期肺鳞癌，其中17例患者可评估，患者中位年龄67岁，男性占92.3%，临床Ⅳ期百分比为57.7％。中位随访3.1个月（0.4个月~13.7个月）。2020年ASCO年会结果提示，13例患者（76.5%）达到部分缓解，4例（23.5％）疾病稳定。17例可评估患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为76.5％和100％。
SHR-1210-II-201研究：是一项II期伞式研究，在既往接受过治疗的中国晚期或转移性NSCLC患者中，探索了不同PD-L1表达水平患者接受卡瑞利珠单抗单药的治疗结果。队列1纳入74例PD-L1<1%的患者，研究结果显示疗效与二线单药化疗相似。
SHR-1210-II-202研究：评价卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于既往接受过二线及以上化疗的晚期非鳞NSCLC患者的有效性和安全性。研究发现（队列1），相较于单用卡瑞利珠单抗或阿帕替尼，二者联合治疗晚期NSCLC疗效显著，不同类型患者中位无进展生存期（PFS）可延长至6～7个月。
PASSION研究：2020年AACR年会公布了中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的多中心、两阶段的Ⅱ期研究结果，并在J Thorac Oncol杂志上发表。研究结果显示，阿帕替尼每日服药组确认的ORR为34.0%，疾病控制率（DCR）为68.1%。中位无进展生存期（PFS）为3.6个月，中位OS为8.4个月。进一步分层分析发现，化疗敏感患者（铂类化疗后疾病复发≥90天）和化疗抵抗患者（铂类化疗后疾病复发＜90天）具有相似的ORR（37.5% vs 32.3%）、中位PFS（3.6 vs 2.7个月）和中位OS（9.6 vs 8.0个月）。
其他在研
替雷利珠单抗RATIONALE 304研究是上海交通大学附属胸科医院陆舜教授领衔开展的一项随机III期临床研究。在之前的II期RATIONALE 206研究中，免疫疗法联合化疗显著延长了患者的PFS，提高了缓解率。在此基础上，RATIONALE 304研究比较了替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类方案，对比培美曲塞联合铂类方案在非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究的主要终点为PFS，次要终点包括OS和缓解率等。
研究结果：数据截止2020年1月23日，中位随访时间为9.8个月，替雷利珠单抗联合化疗组（n=223）IRC评估的中位PFS为9.7个月，相比化疗组（7.6个月）具有显著的统计学差异（HR=0.645,P=0.0044）。替雷利珠单抗联合化疗组具有更高的ORR（57% vs 37%）和更长的中位DOR（8.5 vs 6.0个月）。安全性方面：替雷利珠单抗联合化疗组中有140例（63%）患者出现≥3级治疗相关不良事件，其中69例（31%）经研究者评估认为与替雷利珠单抗有关。化疗组中≥3级治疗相关不良事件的发生率为46%。整体而言，替雷利珠单抗联合化疗方案耐受性良好，并且表现出良好的抗肿瘤活性。RATIONALE 307研究是由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头的一项多中心、开放标签、随机对照III期临床试验，360名晚期鳞状NSCLC患者被随机分配，A组替雷利珠单抗+紫杉醇/卡铂120例，B组替雷利珠单抗+白紫/卡铂119例，C组紫杉醇/卡铂121例。主要研究终点: ITT人群PFS（IRC），次要研究终点: ORR与DoR（IRC）。2020年ASCO年会公布了RATIONALE 307研究结果：更新结果显示，与C组相比，A组或B组的PFS、ORR、DOR明显更优（见表）。PD-L1表达与PFS或ORR无相关性。以bTMB 6mut/Mb为cut-off值，联合治疗可改善高bTMB（HR=0.31）水平和低bTMB（HR=0.66）水平人群的PFS，各组中位OS均未达到。三组中分别有12.5%、29.7%和15.4%患者因不良事件导致停止治疗。
1. BGB-A317-315研究：1）中国，380例；2）可切除的II-IIIa期NSCLC联合含铂双药化疗作为新辅助治疗；3）入组中。2. BGB-A317-303研究：1）晚期NSCLC 二/三线治疗，单药治疗；2）800例患者，中国640例；3）全球，完成入组3. BGB-A317-312研究：1）广泛期SCLC一线治疗；2）联合依托泊苷+铂类治疗；3）364例患者；4）中国，入组中
ORIENT-11研究[3]是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，对比信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于无EGFR敏感突变或ALK基因重排的晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗。
研究结果：共纳入397例患者，截至2019年11月15日，中位随访时间为8.9个月(随访时间偏短，区间：0.6-14.8）。信迪利单抗组227例（85.3%）和安慰剂组105例（80.2%）完成4个周期的诱导治疗并接受维持治疗，这两组诱导期停药的主要原因是疾病进展，信迪利单抗组21例（7.9%），安慰剂组13例（9.9%）。PFS（无进展生存期）：信迪利单抗组的中位PFS显著长于安慰剂组（8.9个月vs5.0个月；HR，0.482，95%CI，0.362-0.643；p<0.00001）。信迪利单抗组6个月时无进展生存率为68.3%（95%CI，62.0-73.8），安慰剂组为42.0%（95%CI，32.8-50.9）。有脑转移患者的HR为0.578（95%CI ，0.283-1.180）【HR上边界超过1，可能是由于样本量相对较小；因此，联合应用信迪利单抗治疗脑转移瘤的益处需在更大的人群中进一步证实】，无脑转移患者的HR为0.468（95%CI，0.342-0.641）。
所有随机患者无进展生存期的Kaplan-Meier图根据 PD-L1 TPS评分情况不同划分的无进展生存期Kaplan-Meier图
信迪利单抗组51例（19.2%）和安慰剂组39例（29.8%）有死亡事件。中位OS尚未达到，但在信迪利单抗组有改善的趋势（HR，0.609，95%CI，0.400-0.926）。
根据PD-L1 TPS定义的所有亚组均观察到ORR的改善：在PD-L1 TPS<1%的患者中，信迪利单抗组的ORR为38.8%（95%CI，28.4-50.0），安慰剂组为20.5%（95%CI，9.8-35.3）；PD-L1 TPS 1-49%，43.2%（95%CI，31.8-55.3）vs. 23.1%（95%CI，9.0-43.7）；PD-L1 TPS≥50%，68.2%（95%CI，58.5-76.9）vs. 39.3%（95%CI 27.1-52.7）。安全性：信迪利单抗联合用药耐受性良好，因AEs而停药（6%）和死亡（2.3%）的频率较低。本研究观察到的AEs曲线与之前报道的信迪利单抗、培美曲塞和铂类的安全性曲线一致，未发现新的安全信号。贫血、中性粒细胞计数减少和白细胞计数减少是两组中最常见的AEs，这些都是预期的与培美曲塞和铂类相关的AEs，在本研究是可控的，不会导致死亡或终止治疗。信迪利单抗组164例（61.7%）和安慰剂组77例（58.8%）发生≥3级AEs。AEs导致任何试验药物的停药发生在信迪利单抗组的16名患者（6.0%）和安慰剂组的11名（8.4%）患者中。2020年ESMO大会公布了ORIENT-11研究生物标志物数据的分析，结果发现了MHC-II抗原呈递通路相关基因与信迪利单抗联合化疗的临床疗效显著相关，该通路基因的高表达与更长的无进展生存期（PFS）显著相关（HR=0.41，95%CI 0.23~0.76），因此可能作为一种预测性生物标志物来选择潜在获益的受试者。ORIENT-12研究是一项由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授领衔开展的随机、双盲、III期对照临床研究，纳入了357例初治晚期肺鳞癌患者，随机分别接受信迪利单抗联合吉西他滨+铂类（GP）或安慰剂联合GP进行治疗。与既往不同的是，这项研究的化疗使用了亚洲肺鳞癌人群更常用的GP方案，避开了紫杉类常引起的脱发。研究结果：与安慰剂组相比，信迪利单抗组显著延长了由IRRC评估的中位PFS，分别为5.5个月和4.9个月（HR 0.536，P<0.00001），研究者评估的中位PFS分别为6.7个月和4.9个月（HR 0.532，P<0.00001），达到预设的主要研究终点。两组的中位OS未达到，但信迪利单抗组较安慰剂组OS有获益趋势（HR 0.567，P=0.01701）。安全性：两组出现≥3级的不良反应发生率相似（86.6% vs 83.1%），未观察到新的安全性信号。
CHOICE-01研究（NCT03856411）[4]：一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗（拓益®）联合标准一线化疗对比安慰剂联合化疗，在未经治疗的晚期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中一线治疗的有效性与安全性，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授担任主要研究者。主要研究终点是由研究者基于RECIST 1.1标准评估的无进展生存（PFS）。次要研究终点包括总生存期（OS）、BIRC基于RECIST 1.1评估的PFS、客观缓解率（ORR）、安全性等。
该研究在全国63家中心共入组了465例NSCLC患者，其中鳞癌受试者220例，非鳞癌受试者245例，按照2:1随机入组，鳞癌受试者接受特瑞普利单抗/安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇+卡铂治疗，非鳞癌患者接受特瑞普利单抗/安慰剂联合培美曲塞+顺铂/卡铂治疗。疾病进展后，符合条件的对照组受试者可接受特瑞普利单抗单药的交叉治疗。
根据CHOICE-01研究期中分析结果，独立数据监察委员会（IDMC）判定该研究的主要研究终点无进展生存期（PFS）达到方案预设的优效界值，结果表明特瑞普利单抗（拓益®）联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者相比化疗，可显著延长患者的无进展生存期。特瑞普利单抗安全性数据与已知风险相符，未发现新的安全性信号。
在免疫单药、TKI联合免疫治疗疗效不理想的情况下，国内首个针对中国EGFR突变患者的前瞻性研究CT18研究，即特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790M阴性晚期NSCLC患者II期研究开展并在2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会做报告。
CT18研究发现意向治疗（ITT）人群ORR达50.0%，疾病控制率（DCR）达87.5%，90%以上的患者的靶病灶较基线下降，中位持续缓解时间（DOR）达7.0个月，总体人群PFS达7.0个月；PD-L1高表达患者PFS有获益趋势达8.3个月，L858R突变及TMB高的患者PFS有获益更多的趋势；且特瑞普利单抗联合化疗治疗安全性可控，仅15%患者出现与化疗相关的恶心、呕吐、白细胞下降等不良反应。
NEOTORCH研究：1）中国，406例；2）IIIa期NSCLC新辅助；3）联合含铂化疗；4）入组中
Sugemalimab（舒格利单抗）是一种全长、全人源PD-L1靶向免疫球蛋白G4单克隆抗体，不具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性或互补依赖性细胞毒性。然而，该制剂被设计保留其抗体依赖的吞噬作用，能够介导通过微噬菌体直接清除肿瘤细胞。GEMSTONE-302研究（NCT03789604）：一项III期临床研究，评估了Sugemalimab联合化疗在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗中的临床疗效和安全性。该研究纳入了479例患者，按照2:1比例进行随机分配，320例患者接受Sugemalimab联合化疗方案，159例患者接受化疗/安慰剂方案。
在治疗的维持阶段，试验组中有鳞状组织的患者使用Sugemalimab治疗，无鳞状组织的患者则使用Sugemalimab联合培美曲塞治疗；对照组中有鳞状组织的患者接受安慰剂治疗，无鳞状组织的患者接受安慰剂和培美曲塞治疗。值得注意的是，安慰剂组的患者被允许交叉接受Sugemalimab（1200mg）治疗，持续35个周期。
2020年ESMO亚洲虚拟大会公布了研究结果：
无进展生存期（PFS）：Sugemalimab治疗组 VS 安慰剂治疗组由研究者评估的6个月PFS率为62.9% VS 35.1%，12个月PFS率为28.6% VS 15.4%；中位PFS为7.82个月VS 4.9个月（HR为0.50；95%，置信区间：0.39-0.64；P < 0.0001）。由盲法独立中心审查（BICR）评估的6个月PFS率为65.4% VS 39%，12个月PFS率为31.6% VS 12.6%；中位PFS为8.9个月VS 4.93个月（HR为0.54；95%，置信区间：0.41-0.70；P < .0001）。在PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为1%或以上的患者中，经研究者评估的中位PFS为8.90个月 VS 4.9个月（HR为0.42；95%，置信区间：0.30-0.59）；在PD-L1 TPS小于或等于1%的患者中，中位PFS为6.97个月 VS 4.93个月（HR为0.66；95%，置信区间：0.46-0.94）。不同PDL1 TPS评分患者PFS
不同组织类型患者PFS
在鳞状组织患者中，经研究者评估的中位PFS为7.16个月 VS 4.70个月（HR为0.33；95%，置信区间：0.22-0.47）；在无鳞状组织的患者中，中位PFS为8.57个月 VS 5.16个月（HR为0.66；95%，置信区间：0.48-0.92）。无论PD-L1是否阳性表达，都能观察到PFS的益处。在鳞状和非鳞状非小细胞肺癌中也观察到PFS的改善。几乎所有的患者亚组，包括年龄、性别、吸烟情况和性能状况，都可以通过Sugemalimab联合化疗获得更好的PFS受益。而且，还发现，不同PD-L1亚组以及有脑转移和肝转移的患者，使用Sugemalimab联合化疗也比使用安慰剂联合化疗获得更好的疗效。其他临床反应：Sugemalimab治疗组 VS 安慰剂治疗组的ORR为61.4% VS 39.2%（P < .0001），部分缓解（PR）为61.4% VS 39.2%；疾病稳定（SD）为26.9% VS 46.2%，疾病进展（PD）为22例 VS 15例；中位DOR时间为9.69个月 VS 3.68个月。在不同的PD-L1表达亚组和不同的组织中观察到更好的肿瘤应答率。在PD-L1 TPS小于1%的人群中（n=188），ORR为50.0% VS 39.1%；TPS在1%到49%之间（n=138），ORR为66.7% VS 35.4%；在TPS大于50%或以上的患者中，ORR为70.6% VS 43.5%。初步的OS分析显示：Sugemalimab治疗组 VS 安慰剂治疗组的中位OS为NR（未达到） VS 14.75个月（HR为0.66；95%，置信区间：0.44-0.97；P = .0338）。安全性：就安全性而言，Sugemalimab治疗组 VS 安慰剂治疗组的患者中，经历了至少1次治疗相关不良反应（99.4% VS 98.7%）；3级或更高等级的不良反应的发生率为61.9% VS 61.6%。
此外，出现了特殊不良反应的患者比例为18.1% VS 2.5%；3级或更高等级的特殊不良反应的患者比例为3.4% VS 0%；因治疗引发的毒性反应并导致死亡的患者比例为18例 VS 9例；因不良反应导致治疗中止的比例为10.3% VS 7.5%。在Sugemalimab治疗组中，最常见的不良反应包括贫血、中性粒细胞减少和白细胞减少。低级别特异性不良反应包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和非严重皮肤反应；高级别特异性不良反应包括肝炎、肺炎和严重皮肤反应。参考文献
[1]caicun zhou,gongyan chen,et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial.THE LANCET Respiratory Medicine.Published:December 18, 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30365-9
[2]恒瑞医药微信公众号官网，2020.12.16
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[4]君实生物微信公众号官网，2020.12.13