肺癌丨度伐利尤单抗(I药)系列研究汇总

度伐利尤单抗是一种选择性、高亲和力、人源性IgG1单克隆抗体，能阻断程序性死亡配体-1（PD-L1）与程序性死亡蛋白-1（PD-1）及CD80的结合，从而使得T细胞能够识别和杀灭肿瘤细胞。小编整理了度伐利尤单抗在非小细胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）中的系列研究，有助于我们更深入的认识PD-L1抗体—度伐利尤单抗。

系列研究概要

非小细胞肺癌

同步放化疗后巩固治疗

1. PACIFIC研究：改变不可切除的Ⅲ期治疗模式，4年OS率高达50%

一线治疗

2. MYSTIC研究：Ⅲ期，双免 VS 化疗，一线治疗、OS无差异

三线治疗

3. ATLANTIC研究：无论是否携带EGFR/ALK突变，免疫治疗显疗效

小细胞肺癌

一线治疗

4. CASPIAN研究：Ⅲ期，I药+化疗 VS 化疗，生存获益

非小细胞肺癌

PACIFIC研究

临床上，大约1/3的NSCLC患者在确诊时的分期为Ⅲ期、局部晚期疾病。对体力状况良好，不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者而言，标准治疗方法是以铂类为基础的双药化疗联合同步放疗（化放疗）。然而，接受化放疗的患者中位无进展生存期较短（大约为8个月），并且只有15%的患者达到5年生存期。多年来，对此类患者的治疗并未取得重大进展。[2015年免疫药物出现后，再次激发了肺癌专家们的希望，他们发现，放疗可以通过促进抗原的扩增和被识别以及诱导CD8+T细胞浸润等机理增加宿主抗肿瘤免疫反应。同时利用免疫长效低毒的药物特性，就此设计出同步放化疗完成后序贯PDL1单抗免疫巩固的新型治疗模式！掀起了全球针对III期不可手术肺癌的随机对照III期PACIFIC研究。PACIFIC研究是首个评估免疫检查点抑制剂用于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究。]

研究设计

PACIFIC研究使用度伐利尤单抗作为巩固治疗，用于接受标准含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的、无法手术切除的Ⅲ期NSCLC，对比标准同步放化疗后接受安慰剂治疗的疗效和安全性。研究的共同主要终点为PFS和OS，次要终点包括PFS率与OS率、客观缓解率（ORR）、安全性和毒性，以及缓解持续时间（DoR）等。

图1：基线特征
图2：PFS
图3：不良事件[1]

PACIFIC研究刊登在《N Engl J Med》（NEJM）[1-2]上的两次结果以及2020年最新刊登在《J Thorac Oncol（JTO）》[3]上的结果表明，度伐利尤单抗组 vs 安慰剂组的中位PFS分别为17.2个月 vs 5.6个月（HR=0.51；95%CI：0.41~0.63）；两组的中位OS分别为未达到（NR）和29.1个月（HR=0.68；95%CI：0.53~0.87；P=0.00251），3年OS率方面，两组分别为57.0% vs 43.5%。基于这一结果，PACIFIC模式已成为这类不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治疗新标准，相继被NCCN、CSCO等多个国内外临床实践指南推荐，并于2019年12月6日在中国获批相关适应证。

PACIFIC研究中位OS和1/2/3年OS率

PACIFIC研究4年OS

2020ESMO年会的最终结果公布：

中位OS：47.5个月，几乎达到了4年之久，相比安慰剂组的29.1个月，延长了18.4个月，也就是1年半的生存时间，并降低了29%的死亡风险（HR=0.71；95%CI：0.57~0.88）。

4年OS率：49.6%，而对照组则为36.3%，换句话说，有一半的患者通过PACIFIC模式活过了4年。

MYSTIC研究

MYSTIC研究[4]是一项随机、开放标签的国际多中心III期临床研究，旨在探索durvalumab单药(D，PD-L1抑制剂)或联合tremelimumab(T，CTLA-4抑制剂)与标准化疗(CT)在局部晚期或转移性且EGFR和ALK野生型非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的有效性与安全性。三组患者按照1：1：1的比例分为D (20 mg/kg，q4w)；D (20 mg/kg，q4w) + T (1 mg/kg q4w，应用四周期)或CT组。预设的亚组分析包括年龄、性别、种族、病理类型、吸烟状态、PD-L1表达水平，事后分析包括PS评分状态。

研究结果：自2015年7月21日至2016年6月8日，共入组1891例符合条件患者，其中1118例患者随机分配至3个治疗组。在PD-L1≥25%人群中，组间临床特征分布均衡。

截止2018年10月，中位随访30.2个月，未看到两种免疫治疗模式分别和化疗相比能显著改善OS（16.3月 vs. 12.9月；11.9月 vs. 12.9月），但免疫治疗组2年生存率显著优于传统化疗（38.3%/35.4% vs. 22.7%）。

截止2017年1月，中位随访时间10.6月后，无论是次要终点对比度伐利尤单药和化疗（4.7月 vs. 5.4月）抑或主要终点双免疫联合对比化疗（3.9月 vs. 5.4月）均未见PFS显著改善。但两组免疫治疗模式1年PFS率均高于传统化疗（32.3%/25.8% vs. 14.3%）。

ORR在免疫单药、双免疫联合治疗、化疗组中分别为35.6%，34.4%及37.7%，化疗组中位缓解持续时间为4.4月，免疫组未达到。

OS、PFS

探索性分析

探索性分析部分中，有809例患者有可评估血浆TMB（bTMB），460例患者具有可评估组织TMB（tTMB）。其中针对高bTMB和PD-L1阳性表达未见明显相关性，与既往研究结果类似提示TMB可以作为独立于PD-L1表达预测生物标志物[5]。

在高bTMB（≥20mut/Mb）亚组中，度伐利尤单抗联合Tremelimumab较度伐利尤单抗和化疗显示出显著OS获益（21.9月 vs. 12.6月 vs. 10月），双药免疫联合2年OS率达到48.1%，而化疗组仅为19.4%，同样在PFS及ORR也观察到双药免疫联合较传统化疗的获益，但在低bTMB（＜20mut/Mb）亚组中，双药免疫联合治疗未见OS改善。以10mut/Mb作为tTMB界值，也观察到高tTMB亚组中双药免疫联合的OS改善，但需要注意的是在高bTMB或tTMB组中均存在较低bTMB/tTMB组更高吸烟人群和鳞癌比例，后者可能是潜在临床疗效预测因素。

安全性方面，三组治疗相关不良反应发生率分别为54.2%（单药免疫），60.1%（双药免疫）和83%（化疗）。其中3度及以上不良反应发生率单药免疫（14.9%）和双药免疫（22.9%）均低于化疗组（33.8%）（表2），免疫相关部不良反应发生率分别为13.6%（单药免疫），28.3%（双药免疫）和3.4%（化疗）。

ATLANTIC研究

针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂给晚期非小细胞肺癌的诊疗带来了巨大的变化。但这些药物在携带驱动基因突变患者中的疗效并不明确。此外，对于接受两种或两种以上治疗的患者，免疫检查点抑制的疗效如何，同样缺乏数据。ATLANTIC研究[6]是一项II期、开放标签、单臂、多中心临床研究，旨在评估PD-L1单克隆抗体Durvalumab三线及三线以后治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。基于患者EGFR、ALK的突变状态以及 PD-L1的表达水平，将患者分为三个队列。

研究设计

ATLANTIC入组病理确诊的IIIb或IV期非小细胞肺癌患者，既往接受过至少两种系统治疗，包括一种含铂药物治疗后进展，驱动基因突变阳性的病人，至少接受一种TKI类药物治疗。最初入组患者时，无论PD-L1的表达水平均可以入组，但随后进行了方案修订，只有PD-L1表达水平≥25%的患者才允许入组，PD-L1表达基于SP263抗体进行，随后方案又进行了进一步修订，设置了队列3，即入组PD-L1表达≥90%的患者，符合入组标准的患者接Durvalumab 10mg/kg，每两周一次的治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情同意或治疗达到12个月。若患者复发，则允许继续接受Durvalumab治疗。研究主要终点为ORR，次要终点为OS，安全性等。

研究结果

从2014年2月至2015年12月，共计444例患者入组，队列1、队列2和队列3分别有111例、265例和68例患者，队列1和队列2分别有38例和167例患者是基于原始治疗方案入组。队列1有77例患者PD-L1表达水平≥25%，队列2有149例患者PD-L1表达≥25%，队列3有67例患者，PD-L1表达水平≥90%。队列1、队列2和队列3接受的中位治疗线数分别为3种、3种和2种。三个队列治疗持续时间分别为12周、16.1周和25.9周。最终数据分析时，73.9%的患者出现死亡事件。

三个队列中，PD-L1表达水平较高的患者，中位OS在数值上更好，12个月和24个月的OS率同样在PD-L1高表达患者中更优。具体为：

在队列1中，高表达和低表达患者的OS分别为13.3个月和9.9个月。高表达和低表达患者，6个月OS率分别为64.8%和69.7%，12个月OS率分别为53.3%和40.4%，24个月OS率分别为40.7%和14.7%(图1)。队列1的亚组分析显示，携带EGFR基因突变的患者，OS为16.1个月，在数值上优于ALK突变组的6.3个月。

图1. EGFR/ALK阳性患者的OS；图2. 队列2患者的OS；图3. 队列3患者的OS

队列2中，高表达和低表达患者的OS分别为10.9个月和9.3个月，高表达和低表达患者6个月OS率分别为67.4%和60.3%，12个月OS率分别为47.8%和34.5%。24个月OS率分别为24.2%和18.1%(图2)。

队列3中，患者的OS为13.2个月，队列3患者的6个月OS率为62.7%，12个月OS率为51.8%，24个月OS率为39.1%(图3)。

安全性：全组有9.5%的患者出现3度及以上治疗相关不良反应，6.3%的患者出现治疗相关的严重不良事件，并导致2.3%的患者治疗终止，没有治疗相关的死亡事件出现。

小细胞肺癌

CASPIAN研究

CASPIAN研究[7]：是一项Ⅲ期、随机、开放标签的全球多中心临床试验，针对广泛期SCLC患者的一线治疗，在全球22个国家的200多个中心进行。临床计划招募805例未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者，分成三组：一组接受双免疫（度伐利尤单抗+CTLA-4抗体）+化疗；一组接受度伐利尤单抗+化疗；一组单独使用化疗。

目前，只公布了度伐利尤单抗+化疗（铂-依托泊苷）组和单独化疗（铂-依托泊苷）组的数据，试验中使用固定剂量的度伐利尤单抗(1500mg)，每3周给药一次，共4个周期，同时联合化疗，然后每4周给药一次，直至疾病进展。

在生存期方面：在度伐利尤单抗+化疗组联合组中，中位OS为13.0个月，而化疗单药组为10.3个月，降低死亡风险27%。另外，无论是12个月的OS率还是18个月的OS率，度伐利尤单抗联合化疗组与化疗相比同样具有显著的优势，分别为53.7%和39.8%，33.9%和24.7%。

在ORR方面：度伐利尤单抗联合化疗与单独化疗相比同样具有优势，分别为67.9%和57.6%。度伐利尤单抗联合化疗组在12个月时仍然有22.7%的患者持续应答，而化疗组仅为6.3%。说明度伐利尤单抗联合化疗方案有更强，更持久的抗肿瘤效果。

安全性方面：在CASPIAN研究中，两组之间整体安全性相似，3或4级不良事件、导致停药的不良事件以及导致死亡的不良事件的比例相似，甚至在严重不良事件发生率方面，度伐利尤单抗联合化疗疗法还优于单纯化疗（任何级别：31% vs 36%；3~4级：22%vs 26%）。总体来说，免疫治疗相关不良事件大多是低级别的，可以通过指南推荐的治疗进行管理和控制。

2020年3月30日，美国食品药品管理局（FDA）基于CASPIAN研究结果正式批准阿斯利康的PD-L1抗体度伐利尤单抗注射液（durvalumab）新适应症，联合化疗用于未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者。

参考文献

[1]Antonia SJ et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017 Sep 8; [e-pub]. （https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1709937）

[2]Antonia SJ et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ NSCLC. N Engl J Med 2018 Sep 25; [e-pub]. (https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809697)

[3]Jhanelle E Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-Year Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-Update from PACIFIC. Journal of Thoracic Oncology. 2020;15(2):288-293. 

[4]Rizvi NA, Cho BC, Reinmuth N, et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab vs Standard Chemotherapy in First-line Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The MYSTIC Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 May 1;6(5):661-674. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.0237. 

[5]CRISTESCU R, MOGG R, AYERS M, et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6411):

[6]Garassino MC, Cho BC, KimJH, et al. Final overall survival and safety update for durvalumab in third- orlater-line advanced NSCLC: The phase II ATLANTIC study. Lung Cancer. 2020Sep;147:137-142. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.06.032.

[7]Paz-Ares, L. et al. Durvalumabplus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment ofextensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled,open-label, phase 3 trial. Lancet, 2019;394(10212):1929-1939.

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整理者

林彩侠

e药安全创始人 主编