肺癌丨纳武利尤单抗(O药)系列研究汇总

纳武利尤单抗是一种可与PD－1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，恢复肿瘤特异性T细胞免疫。小编整理了纳武利尤单抗在非小细胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）中的系列研究，有助于我们更深入的认识PD-1抗体—纳武利尤单抗。

系列研究概要

非小细胞肺癌

新辅助治疗

1. CheckMate-159：O药，MPR率为45%，18个月的无复发生存率为73%

2. NADIM：O药+化疗，2年OS率高达90%

一线治疗

单药探索

3. CheckMate-012：Ⅰ期，O药VS化疗，生存获益

4. CheckMate-026：Ⅲ期，O药VS化疗， OS失利、错失一线

联合治疗探索

5. CheckMate-012：Ⅰ期，O药+Y药，治疗获益

6. CheckMate-227：Ⅲ期，O药+Y药，生存获益

7. CheckMate-9LA：O+Y+2周期化疗(设计优化)，生存获益

二线治疗(不论PD-L1表达)

8. CheckMate 017(鳞癌)：O药VS多西他赛，生存获益

9. CheckMate-057(非鳞癌)：O药VS多西他赛，生存获益

10.CheckMate-078(中国数据)：O药VS多西他赛，生存获益

11.CheckMate-870(中国数据)：进一步评估EGFR阳性、HBV感染人群

小细胞肺癌

维持治疗

12.CheckMate-451：一线化疗后免疫维持，OS无差异

二线治疗

13.CheckMate-331：O药VS化疗，OS无差异

三线治疗

14.CheckMate-032：小样本，证据有限

非小细胞肺癌

新辅助治疗

CheckMate-159

为了确定PD-1抑制剂对早期NSCLC的疗效，研究者开展了一项利用术前时机（window-of-opportunity）的新辅助治疗先导性试验，在这项试验中[1]，21例未经治疗的可切除NSCLC患者（Ⅰ-ⅢA期；81%为Ⅱ期或ⅢA期）接受了抗PD-1检查点抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）治疗（每2周1次，术前给药2剂量）；在第4周，21个肿瘤中的20个被完全切除。

结果如下：

• 在45%的患者中，发现有明显病理缓解（MPR）。

• 在PD-L1（程序性死亡配体-1）阳性和PD-L1阴性肿瘤中均观察到了MPR，并且MPR与大量淋巴细胞和巨噬细胞浸润相关。

• 在12例患者中，通过全外显子组测序发现的较高治疗前肿瘤突变负荷与MPR相关。

• 在9例患者中，8例患者肿瘤和血液中的T细胞克隆数量增加。

• 候选突变相关的新抗原可以根据治疗前肿瘤中的体细胞变异进行计算预测，并且与突变负荷成正比。

• 在治疗后2～4周，在外周血中，来自原发肿瘤，对纳武利尤单抗有应答的突变相关的新抗原特异性T细胞克隆增加，这提示纳武利尤单抗能够诱导新的全身肿瘤特异性反应。

• 未出现切除手术推迟；根据《实体瘤疗效评价标准》（RECIST）1.1版标准，10%的患者部分缓解，40%的患者病理分期降低。

• 18个月时，无复发生存率为73%；1年时，80%的患者存活且无复发。

NADIM

一线治疗-单药探索

CheckMate-012

Checkmate-012是一项Ⅰ期、多队列研究，提示Nivolumab单抗作为晚期NSCLC的一线治疗结果令人鼓舞[2]。然而，随后启动的Ⅲ期随机对照临床研究CheckMate-026并没有取得预期的成功。

CheckMate-026

CheckMate-026[3]是一项开放标签、随机分组Ⅲ期研究，主要考察一线使用Nivolumab与研究者选择的化疗方案在晚期NSCLC患者中的疗效差异。入组的541例患者之前未接受过全身性治疗，而且经检测为PD-L1表达阳性（PD-L1≥1%）。受试组接受静脉注射Nivolumab 3mg/kg（每2周1次），对照组给予研究者选择的化疗方案，给药一直持续到疾病进展、出现不可接受毒性事件或完成6个给药周期。研究的主要终点是PD-L1表达≥5%的患者的PFS。数据显示，在PD-L1表达≥5的患者中，Nivolumab和含铂标准化疗组合的中位PFS分别为4.2个月vs 5.9个月（HR=1.15，95% CI：0.91~1.45）。奇怪的是，即使PD-L1表达≥50%的患者，Nivolumab治疗组与化疗组PFS仍然没有差别。在PD-L1≥5%的人群中，Nivolumab治疗组与化疗组ORR分别为26%、33.5%，无统计学差异。对于PD-L1表达≥50%的患者，两组的ORR分别为34%、39%，仍然没有统计学差异。OS为14.4个月vs 13.2个月（HR=1.02，95% CI：0.80~1.30）。化疗患者疾病进展后有60%转为交叉使用Nivolumab进行后续治疗。Nivolumab的安全性与既往研究一致。CheckMate-026表明，Nivolumab一线治疗晚期NSCLC对比传统化疗在PFS、OS方面并未取得优势。

在后续探索性标志物分析发现，CheckMate-026研究在肿瘤突变负荷较高的患者中，Nivolumab组和化疗组患者的ORR分别为47%和28%，中位PFS分别为9.7个月和5.8个月（HR=0.62，95%CI：0.38~1.00）。中位OS相似，不受肿瘤突变负荷的影响［7］。从这个回顾性的TMB亚组分析可以看到，对突变负荷高的那部分患者，Nivolumab一线治疗PFS可能优于标准化疗，当然这需要前瞻性的临床研究进一步证实。

一线治疗-联合治疗探索

CheckMate-012

CheckMate012[4]这项Ⅰ期多队列研究旨在评估nivolumab联合ipilimumab一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，nivolumab联合ipilimumab一线治疗晚期NSCLC具有良好的临床获益，包括PD-L1+肿瘤患者的高反应率以及深度和持续反应的可能性，且安全性较好、耐受性佳。CheckMate012研究是第一个证实免疫治疗组合改善NSCLC一线治疗获益的证据。

CheckMate-227

之前对未接受过化疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行了一项1期试验，试验中纳武利尤单抗联合伊匹单抗一线免疫治疗被证实具有临床疗效和可耐受的毒性（CheckMate 012; Lancet Oncol 2017; 18:31）。此外，在对接受免疫治疗的NSCLC患者进行的一项回顾性研究中，肿瘤突变负荷较高（TMB）与应答改善相关（NEJM JW Oncol Hematol Mar 2018和J Clin Oncol 2018;36:633）。在此基础上进行了CheckMate 227研究。

CheckMate-227研究：本研究是针对驱动基因阴性晚期NSCLC（鳞癌、非鳞癌）的开放、随机、Ⅲ期临床试验，旨在探索免疫单药治疗、含铂化疗，以及双免疫联合作为晚期NSCLC一线治疗方案的疗效和安全性，以及生物标志物对疗效的影响。

该研究分为2个部分：

第1部分：1a部分比较免疫单药、双免联合、含铂化疗（1：1：1的3队列研究）在PD-L1≥1%患者的疗效；1b部分比较双免联合、免疫联合化疗、含铂化疗（1：1：1的3队列研究）在PD-L1＜1%患者的疗效；

第2部分：不考虑PD-L1表达状态，比较免疫联合化疗与单纯化疗疗效。

第1部分主要研究终点有两个：

1）PD-L1阳性病人：双免疫治疗对比化疗的总生存（在1a部分评估）。

2）高TMB病人（TMB > 10个突变/Mb，无论PD-L1表达状况如何）：双免疫治疗对比化疗的无进展生存（在1a和1b部分评估）。

2019年《NEJM》[5]公布29.3个月的随访结果：

在PD-L1表达水平≥1%的患者中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组的中位总生存期分别为17.1个月（95% CI，15.0～20.1）和14.9个月（95% CI，12.7～16.7）（P=0.007），2年总生存率分别为40.0%和32.8%。纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组的中位缓解持续时间分别为23.2个月和6.2个月。

在PD-L1表达水平＜1%的患者中，也观察到了总生存期获益[PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合治疗对PD-L1表达水平的依赖性降低，但其精确机制尚未明确]，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组的中位总生存期分别为17.2个月（95% CI，12.8～22.0）和12.2个月（95% CI，9.2～14.3）。

在本试验的全部患者中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组的中位总生存期分别为17.1个月（95% CI，15.2～19.9）和13.9个月（95% CI，12.2～15.1）。在总体人群中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组中发生3级或4级治疗相关性不良事件的患者百分比分别为32.8%和36.0%。

2020ASCO年会公布了43.1个月的随访结果

1）对于PD-L1≥1%，O+Y双免对比标准化疗，OS 为17.1月：14.9月，（HR：0.79；95%CI，0.67-0.93），降低了21%的死亡风险。PFS为5.1：5.6月，（HR：0.81；95%CI，0.69-0.96），ORR为36.4%：30.2%。

2）对于PD-L1＜1%，O+Y双免对比标准化疗，OS 为17.2月：12.2月，（HR：0.64；95%CI，0.51-0.81），降低了36%的死亡风险。PFS为5.1:4.7月，（HR：0.75；95%CI，0.59-0.95），ORR为27.3%：23.1%。安全性上，无论整体AE发生率（77%：82%），还是3-4级AE发生率（33%：36%），都与化疗相近。值得注意的是，在PD-L1＞1%的患者中，双免疫联合组在6个月时疾病获得缓解（CR/PR）的患者，其1年、2年和3年的OS率都要优于化疗组，其中3年的OS率获益更加明显（高达70%）。提示随着时间的延长，双免疫联合治疗与化疗相比带来的生存获益更加明显。
基于CheckMate-227 研究的Ia部分数据，5月15号，美国FDA正式批准了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫组合治疗驱动基因阴性的PD-L1＞1%的晚期非小细胞肺癌，这是FDA目前批准的首个且唯一一个双免疫治疗NSCLC药物组合。

2019ESMO IMMUNO-ONCOLOGY年会公布了Part2结果：

主要终点：一线纳武利尤单抗+化疗相较于单独化疗在非鳞癌患者中OS无统计学差异（中位OS：18.83个月 vs 15.57个月，HR=0.86[95%CI：0.69～1.08]）。

在鳞癌人群描述性分析显示有明显延长，并在数值上优于目前一线免疫治疗方案，鳞癌分层有更好的生存趋势（中位OS：18.3个月 vs 11.9个月，HR=0.69[95%CI：0.50～0.97]；KEYNOTE-407研究中位OS：15.9个月 vs 11.3个月，HR=0.64[95%CI：0.49～0.85]）。

2020ESMO大会上， CheckMate 227研究公布亚洲亚组研究数据。

研究结果：分别有121例、124例亚洲患者被随机至双免疫联合治疗组和化疗组。数据截止2019年7月2日，OS的最小随访时间为29.7个月。在PD-L1≥1%的人群中（两组均为81例患者），双免联合方案降低了24%的疾病死亡风险，两组的中位OS分别为未达到和24.8个月（HR=0.76）。两组中位PFS分别为11.0和6.7个月（HR=0.64）；ORR分别为54%和37%；中位DOR分别为26.1和6.9个月。在所有随机患者中（PD-L1≥1%和＜1%），同样观察到双免联合治疗组在疗效上的改善：中位OS分别为未达到和22.9个月（HR=0.68）；中位PFS分别为8.5和5.6个月（HR=0.66）；ORR分别为57%和41%；中位DOR分别为24.5和5.6个月。

安全性：双免疫联合治疗和化疗组分别观察到40%和36%的患者发生3-4级治疗相关不良事件，两组中任何等级治疗相关不良事件（TRAE）导致停药率分别22％和13％。与全球数据一致，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比化疗能够改善亚洲患者的疗效，同时在安全性也相似。

CheckMate-9LA

CheckMate-9LA研究[6]：是一项Ⅲ期随机研究，为了弥补免疫起效慢、假性进展等不足，探讨双免疫联合疗法加上有限周期的化疗能否为患者带来快速的疾病控制[CheckMate-227研究治疗初期，无论是双免治疗组还是化疗组，均观察到生存曲线出现交叉的情况，意味着有部分患者无法获益]。旨在评价无论患者PD-L1表达水平与组织学类型，与单独化疗相比（最多四个周期），纳武利尤（360 mg，每三周一次）与伊匹单抗（1 mg/kg，每六周一次）联合化疗（两个周期）一线用于晚期NSCLC患者的治疗效果。

试验组患者接受最多两年的治疗，直到出现疾病进展或不可耐受的毒性。对照组的患者接受最多四个周期的化疗并可选择性接受培美曲塞维持治疗（如适用），直到出现疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点是总生存期（OS）。次要研究终点为独立委员会包括PFS、ORR以及DOR。

ORR和mDoR

OS曲线

该试验总共入组了719名患者，其中纳武利尤+伊匹单抗+化疗组（n=361）和化疗组（n=358），结果显示：对主要研究终点总生存期（OS）的预设期中分析结果显示，随访最少8.1个月时，与单用化疗相比，纳武利尤+伊匹单抗+化疗（2周期）组能够使患者的死亡风险降低31% (HR 0.69， 96.71% CI: 0.55 to 0.87;p=0.0006)。此外，在更长的随访期（最少12.7个月），与单用化疗相比，该联合治疗方式能够为患者带来持续的OS获益（mOS：15.6个月vs 10.9个月， HR 0.66，95%CI：0.55-0.80）。在关键的患者亚组中，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌）如何，所有疗效评估均显示出临床获益。安全性上，三药联合的3-4级不良反应相比单独化疗稍高一些，不过这些不良反应大多数是可控的。

根据病理类型分层，非鳞/鳞状NSCLC患者的OS曲线

根据PD-L1表达分层，患者的OS曲线

2020ESMO大会上， CheckMate 9LA研究公布亚洲亚组研究数据。研究结果：数据截止2020年3月9日，OS的最小随访时间为12.7个月。在联合治疗组，有57.1%的患者后续接受了化疗，而化疗组有66.7%的患者后续接受了免疫治疗，两组的中位OS分别为未达到和13.3个月（HR=0.33），12个月的OS率分别为93%和60%。两组中位PFS分别为8.4和5.4个月（HR=0.47），12个月时的PFS率分别为35%和12%。此外两组的ORR分别为16%和7%，DCR分别为25%和23%。

安全性：3-4级治疗相关不良事件的发生率，联合治疗组为57.1%，化疗组为60.0%，因任何级别治疗相关不良事件导致治疗中止的发生率，两组分别为21.4%和16.7%。

二线治疗

CheckMate-017

CheckMate 017研究[7]是一项针对一线化疗失败后的转移性肺鳞癌的3期临床试验。272例肺鳞癌患者按1:1随机分为接受标准的多西他赛二线化疗（137例）或PD-1抑制剂纳武利尤（135例）。多西他赛为75mg/m2，3周为一疗程；纳武利尤为3mg/kg，每两周为一周期直至疾病进展或出现不能耐受的毒副作用。主要研究终点为OS。

结果显示：多西他赛化疗组的中位生存时间为6个月，而纳武利尤组的中位总生存时间达到9.2个月（P＜0.001）；1年生存率为42%，和24%；PFS为3.5个和2.8个月（P＜0.001）。在肺鳞癌，纳武利尤的疗效与PD-L1的表达没有相关性。安全性方面，Nivolumab 组治疗相关的不良事件（58％ vs．86％）及严重不良事件发生率（7％ vs．24％）均低于多西紫杉醇组。

这是第一个在肺鳞癌的Check Point抑制剂的3期临床研究。因此：FDA批准纳武利尤二线治疗晚期鳞状NSCLC。

CheckMate-057

CheckMate 057研究[8]是一项旨在评价一线化疗失败后的肺转移性腺癌的3期临床试验。582例非鳞癌患者被随机分为接受标准的多西他赛二线化疗或PD-1抑制剂纳武利尤（药物剂量及用药方案同CheckMate017）。

结果：纳武利尤组、多西他赛化疗组中位OS分别是12.2个月、9.4个月，达到主要临床研究终点。1年生存率分别为51%、39%，PFS分别为2.3个月、4.2个月（P=0.3932，PFS免疫单药未优于化疗组）。在非鳞癌，纳武利尤的疗效与PD-L1的表达有相关性，PD-L1>1%阳性者，其疗效优于没有表达者。

这是第一项在非鳞癌的Check Point抑制剂的3期临床研究，同时也是第一项显示PD-L1高表达与疗效相关的3期临床试验。2015年10月，美国FDA扩大纳武利尤治疗NSCLC适应症，批准其二线用于晚期非鳞NSCLC。

2019WCLC年会公布的CheckMate 017/057 5年随访：总生存率达13.4%。Nivolumab VS 多西他赛的5年OS率：CheckMate  017-鳞癌：12.3% vs 3.6%；CheckMate  057-非鳞癌：14.0% vs 2.1%。

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CheckMate-078（中国人群）

CheckMate 078是一项多中心、随机III期研究，比较了纳武利尤单抗与多西他赛在含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的IIIb/IV期EGFR和ALK阴性的NSCLC患者中的疗效与安全性。2018AACR年会[9]，公布了相关数据。

2018CSCO年会[10]肺癌免疫治疗专场上，陆舜教授首次公布了中国患者亚组的数据分析结果，nivolumab在中国患者中的疗效与安全性表现与CheckMate 078总体研究及全球研究CheckMate 017及057表现一致。研究中最短随访8.8个月，nivolumab组中位总生存期为11.9个月，多西他赛组为9个月，nivolumab较多西他赛显著延长患者生存，死亡风险降低36%( HR= 0.64 [95% CI: 0.50, 0.83]; P = 0.0004)。此生存获益在包括按肿瘤组织学和PD-L1表达分析的各亚组间表现一致。两组的客观缓解率分别为17%（nivolumab）和3%（多西他赛组）；nivolumab组尚未达到中位持续缓解时间(95% CI: 9.9,未达到)，多西他赛组中位持续缓解时间为4.6个月(95% CI: 3.6, 7.1)。与多西他赛相比，nivolumab显著降低疾病进展风险30%（HR = 0.70 [95% CI: 0.56, 0.87]; P = 0.0015）。治疗相关的3-4级副反应事件在nivolumab组及多西他赛组分别为11%及52%。基于这项研究的结果，中国药品监督管理局于2018年6月15日批准了纳武利尤单抗应用于晚期NSCLC的二线治疗并上市。

2020CSCO年会公布三年随访数据，最短随访时间为37.3个月时，纳武利尤单抗组3年OS率为19%，高于多西他赛组的12%。这一结果与基于全球人群数据的CheckMate 017/057研究汇总分析结果保持一致，3年的OS率，两组分别为17%和8%。另外，两组的中位OS分别为11.9个月和9.5个月，纳武利尤单抗降低死亡风险达25%（HR=0.75, 95%CI 0.61～0.93），与全球人群汇总分析结果保持一致（中位OS：11.1 vs 8.1个月，HR=0.68）。此外，亚洲分析结果显示，无论患者PD-L1表达阳性还是阴性，无论鳞癌还是非鳞癌，纳武利尤单抗相较多西他赛均能够为患者带来确切的OS获益。

CheckMate-870

小细胞肺癌

维持治疗

Checkmate-451

CheckMate-451研究[11]是一项全球、双盲、3期临床研究，旨在探讨纳武利尤单抗 +伊匹单抗用于一线化疗进展后ES-SCLC患者的维持治疗是否会改善OS。

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研究结果显示：三组的OS没有显著差异（9.2个月 vs 10.4个月 vs 9.6个月），1年OS率也相似（41% vs44% vs 40%）。各等级治疗相关不良事件的发生率为：联合治疗组为86%（52%），纳武利尤单抗组为61%（12%），安慰剂组为50%（8%）。

二线治疗

Checkmate-331

CheckMate-331是一项开放、随机的III期临床，主要针对一线铂类化疗后复发的小细胞肺癌（SCLC）患者，使用Nivolumab与标准化疗方案的对比试验。

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在这项纳入569例患者的大型研究中，56%的患者为铂类敏感复发，但主要研究终点—OS在两组之间仍然是一个阴性的结果(7.5 vs. 8.4个月, HR=0.86)，PFS在Nivolumab组在数值上甚至更差(1.4 vs. 3.8 个月; HR=1.41)，ORR在两组之间相似(13.7% vs. 16.5%)，但反应持续时间在ICIs组更优(8.3 vs. 4.5 个月)。亚组分析显示，铂类药物耐药复发的患者有OS获益的趋势(7.0 vs. 5.7 个月, HR=0.71, 95% CI: 0.59-0.95)，无肝转移的患者同样有获益的趋势(11.2vs. 10.5 个月, HR=0.75, 95% CI: 0.59-0.95)。

三线治疗

CheckMate-032

Checkmate-032研究[2]

CheckMate 032 研究的SCLC队列旨在评估纳武利尤单抗±伊匹单抗用于复发性SCLC的疗效和安全性。晚期SCLC一线或多线含铂双药化疗失败后，无论PD-L1表达水平，均可以入组。患者随机分配接受N 单药（3mg/kg，Q2w）或N＋I联合方案（N 1mg/kg+I 3mg/kg 或N 3mg/kg+I1mg/kg，Q3w，4周期后，N 3mg/kg，Q2w维持）。主要研究结果为独立评审委员会评估的ORR和DOR。

2016年报道显示[12]，纳武利尤单抗单药治疗的ORR为10%，mPFS为1.4个月，联合伊匹木单抗治疗后可以将ORR提高至19-23%。后续随机队列[13]显示单药和联合方案治疗的ORR分别为12%和21%。2018年报道[14]109名（非随机队列59例，随机队列50例）接受三线及以上的纳武利尤单抗单药治疗患者的疗效，ORR为11.9%，mDOR为17.9个月，在取得客观缓解的患者中，DOR超过12个月的患者占61.5%[提示免疫治疗一旦有效其长久获益率显著]。基于这一数据，2018年8月FDA批准纳武利尤单抗晚期SCLC三线治疗。

参考文献

[1]Forde PM et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med 2018 Apr 16; [e-pub]. (https://doi.org/10.1056/NEJMoa1716078)

[2]Gettinger S，Rizvi NA，Chow LQ，et al. Nivolumab Monotherapy for First-Line Treatment of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol，2016. 34（25）：2980-2987.

[3]Carbone DP，Reck M，Paz-Ares L，et al. First-Line Nivolumab in Stage Ⅳ or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med，2017. 376（25）：2415-2426.

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[7]Brahmer J,Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-CellNon-Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med, 2015, 373(2):123-35.

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[11]LBA1_PR -Nivolumab (nivo) plus ipilimumab (ipi), nivo, or placebo (pbo) as maintenancetherapy in patients (pts) with extensive disease small cell lung cancer(ED-SCLC) after first-line (1L) platinum-based chemotherapy (chemo): Resultsfrom the double-blind, randomized phase III CheckMate 451 study

[12]Antonia SJ,López-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and Nivolumab plusIpilimumab in recurrent small⁃cell lungcancer (CheckMate 032))A multicentre, open⁃label,phase 1/2 trial [J]. Lancet Oncol, 2016, 17(7):883-895.

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[14]Ready N,FaragoA F, de Braud F, et al. Third-line nivolumab monotherapy in recurrentSCLC:CheckMate 032[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 14(2): 237-244.

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整理者

林彩侠

e药安全创始人 主编