RATIONALE 307替雷利珠单抗荣登JAMA Oncol，建立肺鳞癌一线治疗新标准

2021年4月1日，“替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的随机Ⅲ期临床研究（RATIONALE 307研究）”于国际著名临床肿瘤期刊JAMA Oncology（影响因子24.8）发表，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和上海交通大学附属胸科医院陆舜教授共同担任第一作者。

RATIONALE 307研究是中国首个、全球第二个成功的肺鳞癌一线免疫治疗的III期临床研究，研究数据相继在2020年ASCO、ESMO、CSCO、NACLC等多个全球顶级肿瘤学术大会亮相，以大样本中国患者数据确证了替雷利珠单抗联合化疗的疗效及安全性显著优于单纯化疗方案。基于该研究的卓越数据，2021年1月12日，替雷利珠单抗联合化疗已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。此次RATIONALE 307研究再次荣登国际知名学术舞台，足见该研究的含金量及其对于我国乃至全球肺癌治疗领域的重要价值，更是中国本土创新药企崛起与壮大的有力写照！

（JAMA Oncol）

研究背景——晚期肺鳞癌生存改善迫在眉睫，免疫治疗开启全新治疗时代

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌的高发病率和高死亡率给社会和经济带来沉重负担。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%～85%，肺鳞癌是NSCLC的独特组织学亚型，约占NSCLC的25%~30%。肺鳞癌以中央型多见，容易累及大血管，与腺癌相比，晚期肺鳞癌患者的预后更差，有效的系统治疗成为改善晚期肺鳞癌患者预后的主要手段和希望。

近20年来，相较于非鳞癌，鳞癌系统治疗进展缓慢，驱动基因突变在鳞癌的发生率仅约为5%（腺癌约为68.3%）。有效驱动基因靶点的缺乏使肺鳞癌靶向治疗举步维艰。在免疫治疗探索成功以前，晚期肺鳞癌系统治疗仅以含铂化疗为主，方案选择和疗效均十分有限，总体预后差，临床治疗需求亟待满足。

KEYNOTE-407研究奠定了免疫治疗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗的地位，NCCN、ESMO及CSCO等国内外权威指南自2019年起就已将PD-1单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇作为晚期肺鳞癌一线治疗推荐。另一方面，国内可用的免疫治疗药物种类及可及性仍十分有限，远不能满足广大的临床需求；同时，KEYNOTE-407研究纳入的中国患者数量少，中国的晚期肺鳞癌患者亟需中国研究探索免疫治疗的获益。此次RATIONALE 307研究受到JAMA Oncol的青睐，正如此前，替雷利珠单抗凭借该研究前期结果，顺利获得NMPA批准用于局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗，足见该研究的临床价值及替雷利珠单抗肺鳞癌治疗的广阔前景。

值得强调的是，RATIONALE 307研究本次在JAMA Oncol全文发表的内容中，相较于前期公布数据，新增了ⅢB期和Ⅳ期亚组分析结果——替雷利珠单抗联合化疗组均一致显著获益、数据一如既往令人振奋，整个研究临床实践参考和指导价值再次升级。相较于KEYNOTE-407研究仅纳入了Ⅳ期患者，RATIONALE 307研究同时囊括了不适合根治性手术或放疗的ⅢB期人群，并以优异证据同步回答和解决了此部分患者的治疗难题，满足了迫切的临床需求。

由此，横向上，RATIONALE 307研究全面填补了晚期肺鳞癌这一难治瘤种领域的一线治疗空白；纵向上，广泛覆盖ⅢB期和Ⅳ期人群，同时分而析之、细化证据，中国研究者们以开阔兼具精密的科研智慧在大胆探索中小心求证，成功创立了高度贴合中国临床实际需求的高级别中国成果和有效治疗方案，切实为更广大的中国患者带来了生存福祉。

研究详情——以优秀循证医学证据，给予肺鳞癌患者更多治疗希望

研究设计：

RATIONALE 307研究是在我国国内46家研究中心开展的多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期（ⅢB/Ⅳ期）鳞状NSCLC的疗效和安全性。研究在2018年7月至2019年6月期间共筛选了360例鳞状NSCLC患者，以1:1:1比例随机分配进入替雷利珠单抗（200 mg，D₁）+紫杉醇（175 mg/m²，D₁）+卡铂（AUC 5，D₁）（Arm A，简称替雷利珠单抗联合紫杉组）、替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇（100 mg/m²，D₁/D₈/D₁₅）+卡铂（Arm B，简称替雷利珠单抗联合白紫组）、紫杉醇+卡铂组（Arm C，简称单纯化疗组）。患者按疾病分期和肿瘤PD-L1表达分层（< 1%、1-49%及≥50%）。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS IRC）。次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的无进展生存期（PFS INV）、IRC评估的客观缓解率（ORR）、IRC评估的缓解持续时间（DoR），以及不良事件发生率和严重程度（AEs）。

RATIONALE 307研究设计

研究结果：

截至2019年12月，中位研究随访8.6个月，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组各有63例（52.5%）、66例（55.5%）患者仍在治疗中，单纯化疗组有54例患者（44.6%）交叉接受替雷利珠单抗单药治疗；替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组患者替雷利珠单抗中位治疗周期数均为10周期（范围分别为1-20周期和1-19周期）；替雷利珠单抗联合紫杉组、替雷利珠单抗联合白紫组和单纯化疗组化疗的中位治疗周期分别为4.5周期、4周期和4周期。

替雷利珠单抗联合化疗显著改善了晚期鳞状NSCLC 患者的PFS

相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组在主要终点PFS上均显著延长[7.6个月对5.5个月，风险比（HR）=0.52，P<0.001；7.6个月对5.5个月，HR=0.48，P<0.001]，分别显著降低患者疾病进展风险48%和52%。

三组PFS数据

ⅢB期与Ⅳ期的肺鳞癌患者PFS均显著获益

RATIONALE 307研究是首个将不适合根治性手术或放疗的ⅢB期肺鳞癌患者纳入PD-1单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究之一，并且研究中ⅢB期和Ⅳ期的患者均被随机分配接受联合治疗或单纯化疗，亚组分析结果显示：

ⅢB期亚组的mPFS分别为9.8个月（替雷利珠单抗联合紫杉组），11.0个月（替雷利珠单抗联合白紫组）和5.6个月（单纯化疗组）；相较于单纯化疗组，疾病进展风险分别下降59.8%和62.8%。

Ⅳ期亚组的mPFS分别为7.6个月（替雷利珠单抗联合紫杉组），7.4个月（替雷利珠单抗联合白紫组）和5.2个月（单纯化疗组）；相较于单纯化疗组，疾病进展风险分别下降43%和46.3%。

ⅢB期和Ⅳ期亚组的患者PFS数据

结合以上数据发现，替雷利珠单抗联合化疗为患者带来的PFS获益与患者的疾病分期无关。更值得关注的是，处于ⅢB期和Ⅳ期的患者接受单纯化疗的mPFS非常接近（5.6个月和5.2个月），但ⅢB期患者接受免疫联合治疗后的mPFS提高较Ⅳ期患者更明显，提示替雷利珠单抗联合化疗有望成为ⅢB期肺鳞癌患者潜在的治疗选择。

无论PD-L1表达水平，患者PFS和ORR均显著获益

相较于单纯化疗组50%的ORR和4.2个月的DoR，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组均显示出更高的ORR（73%、75%）和更长的DoR（8.2个月、8.6个月）。

三组患者的治疗缓解情况

各PD-L1表达亚组均显示，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组的PFS和ORR均显著获益。

替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期肺鳞癌安全可耐受

替雷利珠单抗联合紫杉组、替雷利珠单抗联合白紫组和单纯化疗组因不良事件（AE）导致治疗终止的发生率分别为12.5%、29.7%和15.4%。各组中，最常见的≥3级AE均为中性粒细胞计数下降，与已知的化疗毒性一致。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）在三组中发生率相似，分别为85.8%、83.9%和80.3%。

三组安全性分析数据

研究结论：

在晚期鳞状NSCLC患者一线治疗中，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的PFS（7.6个月 vs. 7.6个月 vs. 5.5个月），显著提高治疗的ORR（73% vs. 75% vs. 50%），且不需要考虑PD-L1表达水平，同时替雷利珠单抗联合化疗治疗安全可耐受，是治疗晚期鳞状NSCLC的首选方案之一。

百尺竿头——结构优势作载，肺癌广泛布局，可及兼程并进，达济全球可期

替雷利珠单抗独特的结构优化和机制优势是前期一系列成功探索的有力保障，也是未来更广阔临床前景的坚实基础与信心。作为目前唯一成功对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗Fc段独特改造避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强等四大主要药学优势共同铸就了强大的临床疗效和良好的安全性。

RATIONALE 307研究在国际权威期刊的发表，是国际学术界对中国智慧与成果的高度认可，也是替雷利珠单抗联合化疗方案卓越临床价值的生动体现——为Ⅳ期肺鳞癌患者提供中国方案、为失去局部治疗机会的ⅢB期患者填补有效治疗手段空白。基于该研究的卓越数据，替雷利珠单抗一线治疗晚期肺鳞癌新适应证已于前期在国内获批，并且是目前唯一在国内获批肺鳞癌适应症且有中国患者大样本三期临床研究验证的PD-1单抗；基于RATIONALE 304研究的晚期非鳞癌NSCLC一线治疗适应证也获批在即；霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌相应适应证已纳入国家医保目录，替雷利珠单抗将以更高的可及性广泛服务于临床、造福于患者。

朝乾夕惕，齐头并进。替雷利珠单抗在肺癌领域布局广泛，现已开展多个肺癌领域的III期临床试验，涵盖肺癌不同病例类型及治疗的不同阶段，期待未来更多的数据公布，也期待替雷利珠单抗能够充分施展临床潜力，为更多患者提供更优的免疫治疗方案。

纳入医保，福惠于民。在万众瞩目下，替雷利珠单抗顺利纳入2020年国家医保药品目录。纳入医保后，替雷利珠单抗价格降幅高达80%，医保报销前的新价格低至2180元/支（100mg）。这一调整将让国际品质的中国原研创新药不再遥不可及，让我国众多肿瘤患者享受到国家政策调整带来的红利，切实减轻患者治疗经济负担。

植根中国，放眼全球。替雷利珠单抗的国际道路也正一日千里。2021年1月12日，百济神州与全球制药巨头诺华公司正式达成了替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产及商业化合作与授权，首付款高达6.5亿美元，总交易金额超过22亿美元，创下目前国内单品种药物授权交易金额最高记录。此次国际合作是中国本土创新药企崛起与壮大的有力写照，也意味着全球肿瘤患者有望用上高品质的中国创新药物，中国智慧将为全球健康事业贡献中国力量！

转自：中国医学论坛报今日肿瘤

RATIONALE 307研究是中国首个、全球第二个成功的肺鳞癌一线免疫联合治疗的Ⅲ期临床研究，并且开创性地为不适合手术切除或放疗的局部晚期肺鳞癌患者免疫治疗提供了证据，对于中国肺鳞癌患者免疫治疗的临床实践具有重要的指导意义，同时也体现了百济神州先进的研发技术与理念。基于RATIONALE 307研究的优异结果，NMPA已批准替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗局部晚期或转移性肺鳞癌患者。并且，替雷利珠单抗已纳入国家医保药品目录，医保价格低至2180元/支（100mg），降幅高达80%，切实减轻了患者的经济负担，大大提高了药物的可及性。作为唯一获批肺鳞癌适应症且有中国患者大样本Ⅲ期临床研究验证的PD-1抗体，凭借疗效、安全性及经济学的多重优势，替雷利珠单抗很好地填补了中国局部晚期和转移性肺鳞癌患者免疫治疗的空白。

替雷利珠单抗在肺癌领域布局广泛，现已开展多个肺癌领域的Ⅲ期临床试验，涵盖肺癌不同病理类型及治疗的不同阶段。基于RATIONALE 304研究，晚期非鳞状NSCLC一线治疗适应症将在不远的将来获得批准。基于RATIONALE 303研究，晚期NSCLC二/三线治疗适应症申请也已被NMPA受理。随着未来更多数据的公布以及适应症的批准，替雷利珠单抗将充分施展临床潜力，为更多患者提供更为优化的治疗方案。

作为民族制药企业，百济神州自主研发的创新型抗肿瘤新药研究不断登上国际学术舞台，打破了既往国际制药企业垄断的势头。百济神州立足中国，放眼世界，于2021年1月12日与全球制药巨头诺华达成就替雷利珠单抗在全球多个国家的开发、生产与商业化的合作与授权协议，首付款高达6.5亿美元、总交易金额超过22亿美元，创下了国内单品种药物授权交易金额最高记录。百济神州与诺华的强强联手，标志着百济神州坚持走自主研发的全球化发展道路及公司研发实力得到了巨大认可，也标志着替雷利珠单抗作为一款与众不同的国际品质的PD-1抗体得到了充分肯定！

转自：医脉通肿瘤科

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