肺癌丨精准医疗，KRAS突变靶向治疗新突破

KRAS它是在人体内发现的第一个癌基因。1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS。但多年过去了，科学家始终没有找到对付它的办法，于是给它冠以“不能开发药物的癌症靶点”的恶名。KRAS突变是非小细胞肺癌一个重要的驱动基因，在西方人群中KRAS突变发生率达到20-30%，在亚洲人群这一发生率也达到7-10%。

几种常见癌种中KRAS基因突变的频率

doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2148 

中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，见图2。

中国肺腺癌中KRAS突变亚型  DOI：10.2147/OTT.S96834

KRAS篇概要

KRAS G12C

1. AMG510：II期，后线，ORR为37.10%、DCR为80.60%

2. MRTX849：Ⅰ/Ⅰb期和Ⅱ期，后线，ORR为45%、DCR为96%

KRAS 非G12C

3. VS-6766±defactinib：Ⅰ期，后线，肺癌有效率57%，卵巢癌有效率56%

4. VS-6766：Ⅰ期，后线，肺癌有效率30%，妇瘤60%

靶向治疗

MAPK途径参与细胞的生长、发育、分化、凋亡等一系列细胞生理活动，是人类恶性肿瘤中最常见的致癌途径，与大约三分之一的实体瘤和一半多发性骨髓瘤相关。MAPK途径的经典通路之一就是RAS-RAF-MEK-ERK通路，目前临床上虽然已有了一些MAPK通路蛋白的抑制剂，但是考虑到它们对KRAS突变肿瘤的低效能和非肿瘤/非突变选择性疗法潜在的细胞毒性，靶向MAPK通路的疗法在KRAS突变肿瘤中仍是禁忌，所以亟需发展针对KRAS突变的具有肿瘤选择性的疗法。

AMG510是第一种直接靶向KRAS Gly12Cys的药物，并且已在KRAS Gly12Cys突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出抗肿瘤活性。在RAF突变型恶性肿瘤中，BRAF和MEK的联合抑制可改善BRAFV⁶⁰⁰（即Val600）突变型黑素瘤患者的总体生存率。总体而言，实体瘤RAS-RAF-MEK途径的靶向治疗，除了BRAFV⁶⁰⁰或KRAS Gly12Cys，其他仍未得到满足。

了解：RAS蛋白是一类鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，具有GTP水解酶活性，当其与GDP结合时，处于非激活状态(关)，而与GTP结合时被活化(开)。鸟嘌呤核苷酸转换因子(guanine nucleotide exchange factors，GEFs)促进GTP与RAS结合，继而激活多条信号通路，如RAF-MEK-ERK，P13K-AKT-mTOR【PIK3信号通路通常能独立于RAF-MEK-ERK信号通路而促进肿瘤细胞生长。依赖于RAF-MEK-ERK信号存活的KRAS突变型肿瘤，被称为KRAS突变依赖型肿瘤，而部分肿瘤细胞可以通过其他信号通路继续生存，为KRAS突变非依赖型肿瘤】和Ral-GDS等，调节肿瘤的生长、增殖、分化、和凋亡等生命过程。KRAS是RAS家族中最重要的基因，且KRAS突变是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一。KRAS一旦发生突变，就会丧失GTP水解酶活性，进而持续活化，促使细胞持续增殖而癌变。

KRAS G12C

AMG510

CodeBreak 100研究是一项I期、多中心、开放标签试验，研究纳入18岁以上组织学证实局部晚期或转移性实体瘤患者（对于NSCLC患者，要求既往接受过铂类联合治疗、靶向治疗或这两种治疗）且分子检测携带有KRAS p.G12C突变及ECOG评分0-2的患者。所有患者每天口服AMG 510（180、360、720和960 mg）一次，每个治疗周期为21天。主要终点是安全性，次要终点包括根据RECIST 1.1标准评估的ORR和DCR。

2020年ESMO年会上，安进公布了Sotorasib（AMG510）的I/II期试验初步数据；随后安进在顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Sotorasib的完整I期试验结果。共计129例患者（包括59例NSCLC患者、42例结直肠癌患者和28例其他肿瘤患者）被纳入剂量递增和扩展队列。此项分析在接受了每日sotorasib单药治疗的全部1期试验人群中进行。中位随访时间为11.7个月（范围，4.6～21.2）。有107例患者（82.9%）停止治疗；最常见的停止治疗原因时疾病进展。截至数据截止日期2020年6月1日，有54例患者（41.9%）已死亡。中位治疗持续时间为3.9个月（范围，0～16.6）。共计74例患者（57.4%）接受了≥3个月治疗，38例患者（29.5%）接受了≥6个月治疗。

患者基线特征

全部129例患者发生的不良事件

研究结果：NSCLC亚组的中位随访时间为11.7个月（范围，4.8-21.2）。在59例NSCLC患者中，19例达到了经证实的部分缓解，33例达到了疾病稳定，中位无进展生存期为6.3个月；因此，32.2%的患者（95%置信区间[CI]，20.62～45.64）达到了经证实的缓解，88.1%（95% CI，77.07～95.09）达到了疾病控制（表3和图1A）。在960 mg队列的34例患者中，35.3%（12例患者）达到了经证实的缓解，91.2%（31例患者）达到了疾病控制。

本试验在所有剂量水平均观察到缓解。1例部分缓解患者接近完全缓解，其靶病变100%减少，但非靶病变持续存在（图1A）。NSCLC患者的CT图像见图1B。

表3：sotorasib对所有肿瘤类型的疗效

图1. 接受sotorasib治疗的NSCLC患者的肿瘤负荷相对于基线的变化

图2. sotorasib对NSCLC患者的疗效

结直肠癌患者接受治疗后疗效一般，提示KRAS p.G12C可能并非结直肠癌的主要致癌驱动基因。

2020年WCLC年会，公布了II期CodeBreak 100研究结果。

研究结果：1）截至2020年12月1日，中位随访时间为12.2个月。经评估，124例患者基线时至少有1个可测量病灶并可评估疗效。46例患者达到确认的缓解，其中3例为完全缓解，43例部分缓解。ORR为37.1%，DCR为80.6%，中位PFS为6.8个月。81%患者（101/124）观察到肿瘤缩小。中位DOR为10个月，数据分析截止时，43%（20/46）患者仍在接受治疗。

2）安全性：88例（69.8%）患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），并导致9例(7.1%)患者停药。26例（20.6%）发生≥3级TRAE，分别有6.3% (8/126)、5.6% (7/126)、4.0% (5/126)患者出现丙氨酸转氨酶升高、天门冬氨酸转氨酶升高和腹泻。

小结：在既往接受过大量治疗，携带KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者中，sotorasib表现出令人鼓舞的抗癌活性，对比二线标准化疗药多西他赛历史数据已经很优秀而安全性更好。

MRTX849

MRTX849是一款针对KRAS G12C突变开发的特异性小分子口服抑制剂[通过与处于失活状态的KRAS G12C突变体的不可逆结合，将它们“锁死”在失活构象，从而抑制KRAS介导的信号通路]。其对KRAS G12C突变体的抑制效果在纳摩尔（nM）水平即可显现，且具非常好的选择性，对KRAS G12C的选择性是野生型KRAS和其它蛋白上胱氨酸的1000倍以上。此外，MRTX849还具有口服利用度高、半衰期长等多个优点。

2020年10月，Mirati Therapeutics在第32届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会（EORTC-NCI-AACR）上发表两项关于其KRAS G12C选择性抑制剂Adagrasib（MRTX849）的最新临床数据。Adagrasib在NSCLC队列，评估了51位患者（14位来自Ⅰ/Ⅰb期；37位来自Ⅱ期，虽然来自不同研究，但给药剂量相同），45％的患者具有客观反应（23/51位患者，其中5例患者的部分反应未经证实且仍在接受治疗），70％（16/23）的响应者肿瘤缩小40％以上，患者的疾病控制率为96％（49/51）。在中位随访时间3.6个月内，65％（33/51）的患者仍在接受治疗，83％（19/23）的反应者尚未进展，仍在接受治疗。

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此外，Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障，对于脑转移的患者也有效，会议上报道了一个患者案例：

一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，既往接受了多种方案的放化疗，PD-1治疗，仍然无法阻止病情进展，出现肝脏和脑部的多发转移，临床上已经没有更好的治疗方案，在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后，不但肿瘤体积比基线减小67%，而且大脑中的转移瘤消失！目前仍在接受治疗。

安全性：在接受600mg BID的110名患者中，Adagrasib单药治疗的耐受性良好，任何级别的不良反应（TRAEs）发生率为85%，最常见（≥20%）不良反应为恶心（54%）、腹泻（51%）、呕吐（35%）、疲劳（32%）和ALT升高（20%），3级及以上不良反应发生比例为32%，分别发生1例复发性肺炎和心力衰竭的5级不良反应，4.5％的患者因治疗相关不良事件导致停药，不良反应导致停药的概率为7.5%。

KRAS 非G12C

VS-6766±defactinib

1.FRAME研究[1]：2020AACR年会上Verastam Oncology公司公布了其RAF/MEK抑制剂VS-6766，和特异性FAK抑制剂defactinib联用，治疗携带RAS突变的实体瘤患者的1期临床试验结果。VS-6766是一款能够同时抑制RAF和MEK活性的小分子抑制剂，在临床前试验中，能够抑制多种RAS和RAF突变体介导的信号。而defactinib能够特异性抑制FAK和相关蛋白激酶PYK2的活性。两者联用，可能更全面地抑制癌细胞用来产生耐药性的信号通路。

研究中纳入的10例KRAS突变的非小细胞肺癌患者中有7例出现肿瘤缩小，其中1例G12V突变患者肿瘤缩小超过30%。该联合方案耐受性良好，最常见的不良反应是皮疹，肌酸激酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，高胆红素血症和恶心，所有不良反应均可逆。二期临床研究推荐剂量：VS-6766每周两次（周一和周四），每次3.2mg，Defactinib每天二次，每次200mg，俩药每服用3周，停药1周。

2020年10月，Verastam Oncology公司公布的文件中披露了该研究进一步的临床研究数据。9例KRAS突变低级别浆液性卵巢癌患者，其中6例G12D，2例G12V，1例G12A，总有效率56%，其中2例已经缓解维持2.5年以上。7例KRAS G12V突变非小细胞肺癌，VS-6766单药治疗4例，VS-6766联合Defactinib治疗2例，总有效率57%。

卵巢癌：VS-6766+Defactinib

NSCLC：VS-6766±Defactinib

VS-6766

相关研究发表柳叶刀[2]：这是一项单中心，开放标签的1期剂量递增和剂量扩展的篮子试验，研究共纳入58例18岁及以上的RAS–RAF–MEK途径突变的、晚期或转移性实体瘤或多发性骨髓瘤患者（包括51例实体瘤患者和7例多发性骨髓瘤患者）。至数据截止时的中位随访时间为2.3个月。

试验的剂量递增部分，在29例晚期或转移性实体瘤患者中，评估了三种间歇口服给药方案：以28天为一个周期，（1）每周3次4.0 mg或3.2 mg，（2）每周两次4.0 mg，（3）每周两次4.0 mg，但如果患者出现预先指定的毒性作用（2级或更严重的腹泻、皮疹或肌酐磷酸激酶升高），则减量为治疗3周、停药1周。通过比较安全性，研究人员选择将每周两次4.0 mg作为2期试验的推荐剂量。该阶段观察到的剂量限制性毒性包括：接受每周3次4.0 mg的患者中，1例出现3级双侧视网膜色素上皮脱离；接受每周3次3.2 mg的患者中，2例出现3级皮疹，1例出现3级肌酐磷酸激酶升高。接下来，在篮子剂量扩展阶段，针对29例携带RAS-RAF-MEK通路突变的晚期或转移性实体瘤和多发性骨髓瘤患者（包括12例非小细胞肺癌、5例妇科恶性肿瘤、4例结直肠癌、1例黑色素瘤和7例多发性骨髓瘤），评估了每周两次4.0mg的抗肿瘤毒性。

疗效：1.在剂量扩展队列中，最终26例RAS/RAF突变的患者可以评价临床疗效，总体有效率为26%（7/26）。20例实体瘤患者的有效率为30%（6/20）。其中10例晚期非小肺癌患者中3例起效，有效率为30%，且这3例患者疗效均已超过6个月！其中，2例患者具有KRAS G12V突变，1例具有KRAS G12A突变。

2.在剂量递增队列中，其中5例妇瘤患者中，3例产生临床疗效，有效率为60%。其中1例是G12A突变的低级别浆液性卵巢癌患者，1例是BRAFV600E突变的低级别浆液性卵巢癌患者，这两例患者产生了非常持久的临床疗效。1例是G12V突变的子宫内膜癌患者。这三例患者均为铂类耐药。另外两例（G12A突变的透明细胞卵巢癌和G12V突变的宫颈癌）没有出现疗效。

3.在RAS / RAF突变的多发性骨髓瘤的7例患者中，有6例可评估。多发性骨髓瘤患者接受了严格的预处理，其中两名患者进行了自体干细胞移植。6名患者中有1名（16％（7％[95％CI 0.4–64.1]）部分缓解，持续30周的无进展。接受过五线先前治疗的第二例患者在疾病稳定72周后仍继续接受治疗。

安全性：结合两阶段数据来看，至少接受了一剂研究药物的患者中，治疗相关的最常见3-4级不良事件为皮疹（11例 [19%]）、肌酐磷酸激酶升高（6例[11%]）、低白蛋白血症（6例[11%]）和疲劳（4例[7%]）；5例（9%）患者出现治疗相关严重不良事件；没有与治疗相关的死亡；有8例患者（14%）在试验期间因疾病进展而死亡。

基于这些数据，研究人员认为，在携带RAS-RAF-MEK通路突变的多种癌症中，RAF/MEK抑制剂VS-6766的高度间歇性方案具有抗肿瘤活性，并且可耐受。

参考资料[1]https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1526119/000110465920105486/tm2030937d1_ex99-2.htm

[2]Christina Guo, et al., (2020). Intermittent schedules of the oral RAF–MEK inhibitor CH5126766/VS-6766 in patients with RAS/RAF-mutant solid tumours and multiple myeloma: a single-centre, open-label, phase 1 dose-escalation and basket dose-expansion study. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30464-2

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