NEJM丨肺癌，安进KRAS抑制剂I期研究结果喜人，ORR高达32.2%

KRAS是人类癌症中最常发生突变的癌基因；但自从1982年被发现以来，突变的KRAS蛋白一直被视为“无法针对性用药”，原因是其对GTP的亲和力高且缺乏可利用的结合口袋，以及与其他KRAS靶向方法相关的毒性作用。

不过可喜的是，在去年的ESMO上，安进公布了Sotorasib（AMG510）的I/II期试验初步数据。当时的数据中，13例接受Sotorasib治疗的NSCLC患者中，有7例（54%）患者获得了部分缓解，肿瘤体积变小；其他6例患者接受治疗后病情稳定。此外，患者似乎对Sotorasib耐受良好，未显示剂量限制毒性。

9月20日，安进在顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Sotorasib的完整I期试验结果。

了解：KRAS编码一种在活性鸟苷三磷酸（GTP）结合态和非活性鸟苷二磷酸（GDP）结合态之间循环，从而调节信号传导的鸟苷三磷酸酶（GTPase）。KRAS突变通常与癌症患者对靶向治疗耐药及不良结局相关，虽然经过科学界30多年的努力，目前尚无任何选择性KRAS抑制剂通过审批。

KRASp.G12C突变发生于约13%的非小细胞肺癌（NSCLC）及1%～3%的结直肠癌和其他实体癌症。位点12发生的甘氨酸向半胱氨酸的突变有利于KRAS蛋白的活性形式，导致以GTP结合态KRAS癌蛋白为主，并且肿瘤细胞的增殖和存活能力增强。突变的半胱氨酸位于switchⅡ区域的一个口袋（P2）附近，Ostrem等发现了能够与KRAS G12C的switch Ⅱ口袋共价结合的化合物，这为开发适合于临床试验的抑制剂奠定了基础。随后，Lito等和Patricelli等确立了KRAS G12C受到抑制的机制（即阻断通过交换核苷酸实现的再激活，进而将癌蛋白困在非活性状态）。

sotorasib（AMG 510）是通过与P2口袋之间的独特相互作用特异性、不可逆性抑制KRASG12C的小分子，但它优化了与之前未被利用的一个表面凹槽之间的新型相互作用，从而使得效力和选择性得到增强，将KRASG12C困在非活性GDP结合态。临床前研究表明，sotorasib可抑制细胞外信号调节激酶（ERK，KRAS的关键下游效应物）几乎所有可测的磷酸化，从而使KRAS p.G12C肿瘤的荷瘤小鼠达到持久的肿瘤完全消退。

研究方法

入组标准

纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性癌症；3. ECOG评分0～2分；4. 有可测量的病变；5. 对于NSCLC患者，要求既往接受过铂类联合治疗、靶向治疗或这两种治疗；6. 对于结直肠癌患者，要求既往因转移性疾病接受过至少二线全身性治疗；7. 对于NSCLC或结直肠癌之外的其他实体瘤患者，要求既往接受过至少一线全身性治疗。

排除标准：1. 包括有未接受过治疗的活动性脑转移；2. 在sotorasib治疗开始前28日内接受过全身性抗癌治疗；3. 以及在sotorasib治疗开始前2周内接受过放疗。

试验设计及研究终点

试验包括剂量递增和扩展队列。患者每日1次口服sotorasib。剂量递增队列（1～4）计划的剂量水平为180 mg、360 mg、720 mg和960 mg，每个队列有2～4例患者接受治疗。每个治疗周期为21日。sotorasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、撤回知情同意或研究结束。采用双参数贝叶斯逻辑斯蒂回归模型指导剂量递增过程。队列1～3允许进行患者自身剂量递增，此外判定某一队列使用某一剂量安全之后，该队列可纳入更多患者。确定建议的2期剂量之后开启扩展队列。

研究主要终点是安全性，关键次要终点是药代动力学、客观缓解。

研究结果

实验人群

共计129例患者（包括59例NSCLC患者、42例结直肠癌患者和28例其他肿瘤患者）被纳入剂量递增和扩展队列。此项分析在接受了每日sotorasib单药治疗的全部1期试验人群中进行。中位随访时间为11.7个月（范围，4.6～21.2）。有107例患者（82.9%）停止治疗；最常见的停止治疗原因时疾病进展。截至数据截止日期2020年6月1日，有54例患者（41.9%）已死亡。中位治疗持续时间为3.9个月（范围，0～16.6）。共计74例患者（57.4%）接受了≥3个月治疗，38例患者（29.5%）接受了≥6个月治疗。

患者基线特征

全部129例患者发生的不良事件

疗效

NSCLC亚组的中位随访时间为11.7个月（范围，4.8～21.2）。在59例NSCLC患者中，19例达到了经证实的部分缓解，33例达到了疾病稳定，中位无进展生存期为6.3个月；因此，32.2%的患者（95%置信区间[CI]，20.62～45.64）达到了经证实的缓解，88.1%（95% CI，77.07～95.09）达到了疾病控制（表3和图1A）。在960 mg队列的34例患者中，35.3%（12例患者）达到了经证实的缓解，91.2%（31例患者）达到了疾病控制。

本试验在所有剂量水平均观察到缓解。1例部分缓解患者接近完全缓解，其靶病变100%减少，但非靶病变持续存在（图1A）。NSCLC患者的CT图像见图1B。

表3：sotorasib对所有肿瘤类型的疗效

图1. 接受sotorasib治疗的NSCLC患者的肿瘤负荷相对于基线的变化

图2. sotorasib对NSCLC患者的疗效

结直肠癌患者接受治疗后疗效一般，提示KRAS p.G12C可能并非结直肠癌的主要致癌驱动基因。

安全性

未观察到剂量限制毒性效应或治疗相关的死亡。有73例患者(56.6%)发生了与治疗相关的不良事件（treatment-relatedadverse events, TRAEs），其中，15例(11.6%)患者发生了3级或4级TRAEs。最常见的TRAEs包括腹泻、疲劳和恶心。3级TRAEs包括丙氨酸转氨酶水平升高（4.7%）、腹泻（3.9%）、贫血（3.1%）。

小  结

1. 在既往接受过大量治疗，携带KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者中，sotorasib表现出令人鼓舞的抗癌活性，并且安全性良好。

2. 虽然I期完整数据不如之前报道的惊艳，但对比二线标准化疗药多西他赛历史数据已经很优秀而安全性更好。

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