2020ESMO丨肺癌，靶向治疗最新进展汇总

国际会议

2020ESMO丨肺癌，靶向治疗最新进展汇总

2020ESMO丨肺癌，免疫治疗最新进展汇总

EGFR篇概要

早期辅助治疗

1. ADAURA研究：脑转移复发或死亡风险降低82%

晚期靶向治疗

FLAURA系列

2. FLAURA中国研究：OS获益趋势与全球数据保持一致

3. FLAURA2研究：奥希替尼联合化疗用于一线安全性良好

奥希替尼耐药

4. CHRYSALIS研究：Amivantamab+Lazertinib，ORR达36%

5. BLU-945（四代靶向药）：对T790M/C797S表现优秀

6. Patritumab deruxtecan（HER3靶向新药，U3-1402）：ORR 25%

EGFR 20ins突变

7. ZENITH20-2研究：波齐替尼在经治HER2 ex20ins中，ORR 35.1%

8. RAIN-701研究：Tarloxotinib治疗HER2突变，ORR 22%

9. TAK-788治疗EGFR ex20ins，ORR 43%

靶向联合抗血管

10. ACTIVE研究：阿帕替尼+吉非替尼，PFS13.7个月

早期辅助治疗

ADAURA研究

ADAURA研究：是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。今年ASCO公布了奥希替尼作为EGFR突变肺癌患者的辅助治疗，奥希替尼显著延长了II-IIIA期患者的中位无病生存期（DFS），为未达到 vs 20.4个月（P＜0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到主要研究终点。

疾病复发部位

CNS DFS事件

在本次ESMO大会上，ADAURA研究进行脑转移相关数据的亚组结果报道。经过22个月的中位随访时间，数据显示，奥希替尼组有更少的脑病灶复发率（1% vs 10%）。奥希替尼组的颅内中位DFS未达到，安慰剂组为48.2个月，奥希替尼降低CNS疾病复发或死亡风险达82%（HR=0.18，P＜0.0001）；3年的CNS DFS率，两组分别为98%和82%。预估的18个月时的CNS疾病复发几率，奥希替尼组为＜1%，而安慰剂组为9%。同时CNS复发的累计发生率，奥希替尼组始终低于安慰剂组。

1. Tsuboi M,Wu YL,He J,et al.Osimertinib adjuvant therapy in patients(pts) with resected EGFR mutated(EGFRm) NSCLC(ADAURA):Central nervous system(CNS) disease recurrence[EB/OL].ESMO 2020,abstract LBA1.

2. Wu YL,Tsuboi M,He J,et al.Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer[EB/OL].N Engl J Med,2020 Sep 19.DOI:10.1056/NEJMoa2027071. 

所有人群的CNS DFS数据

假定的CNS和非CNS复发率 

晚期靶向治疗

FLAURA系列

FLAURA中国研究

FLAURA研究是一项随机、双盲、国际多中心的III期临床研究，旨在评估奥希替尼用于表皮生长因子受体基因突变的非小细胞肺癌患者（EGFRm+NSCLC）的有效性与安全性。38.6个月的总生存期（OS）及18.9个月的无进展生存期（PFS），创造了史上最长单药生存获益记录。FLAURA全球数据中亚裔和非亚裔组OS获益差异最大，但全球数据中仅含中国患者19例。

研究结果：在相同的研究方案下，从全球研究中单独招募了一批中国患者。截至于2019年6月25日共入组患者136例，其中奥希替尼单药组71例，一代EGFR-TKIs组65例。数据显示在中国人群队列中奥希替尼 vs 一代EGFR-TKIs的中位OS为33.1个月 vs 25.7个月，明显获益7.4个月。从绝对获益来看，OS优于全球对照组数据6.8个月，HR=0.85（95%CI：0.56-1.29），疾病死亡风险降低15%，具有OS获益趋势，因此奥希替尼在中国人群中也展示出了有意义的临床价值。在奥西替尼组和比较组中，分别报告了所有不良事件（AE）的发生率分别为99%和98%，≥3级AE：54%和28%，导致停药的AE：13%和6%。没有发现新的不良反应。

注：FLAURA中国队列入组患者差，因为中国队列中纳入了更多基线情况更差的患者（中国队列和全球患者PS评分为1分的患者比例分别为90.1%和59%，L858R人群分别为49.3%和37.3%）。

FLAURA2研究

基于FLAURA研究结果，奥希替尼已经成为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗优选，FLAURA2 (NCT04035486)研究旨在探索奥希替尼联合或不联合化疗用于一线治疗的疗效和安全性。本次ESMO年会上，FLAURA2研究的早期安全性数据公布。数据截止2020年2月，共纳入奥希替尼联合化疗组的30例患者：奥希替尼联合培美曲塞和卡铂（n=15），奥希替尼联合培美曲塞和顺铂（n=15）。27例（90%）患者出现任何不良事件，2例（7%）患者因为不良事件中断治疗，包括1例2级的剂量限制性毒性和1例与治疗无关，归因于疾病的致命性毒性（咯血）。整体人群≥3级不良事件的发生率为37%（11/30）。FLAURA2研究的早期安全性数据显示，奥希替尼联合培美曲塞和卡铂/顺铂耐受性良好，支持进一步在研究中进一步评估该方案的疗效和安全性。（1401P）

奥希替尼耐药

CHRYSALIS研究

药物介绍及既往研究数据

Amivantamab（JNJ-6372）是杨森制药与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的的靶向EGFR和cMet的人源化双特异性抗体。2020年3月，美国FDA授予Amivantamab突破性药物资格，用于治疗含铂化疗后疾病进展的EGFR 20ins突变的NSCLC患者。Amivantamab治疗C797S突变或MET扩增的奥希替尼耐药患者的临床实验也在进行。ASCO2019会议上报道了JNJ-372 I期临床研究（NCT02609776），纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代药耐药患者，27例EGFR EXON 20插入突变患者。58例EGFR三代药耐药患者的总有效率为28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。27例EGFR EXON 20插入突变患者的总有效率为30%，8例肿瘤部分缓解患者里包括了1例波齐替尼耐药患者。

Lazertinib是杨森公司与韩国柳韩洋行（Yuhan）公司共同开发的治疗NSCLC的创新药物。它是一种第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以用于治疗携带EGFR基因突变的NSCLC患者。ASCO2019会议上发表的I/II期临床试验结果表明（纳入了105名EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，均经其它EGFR抑制剂治疗耐药），91名可供评估的患者，总有效率为64%，其中T790M阳性76名，总有效率为67%；T790M阴性15名，总有效率为47%。9名脑转移患者，颅内有效率为56%。

两药联合形成了同时抑制MET、EGFR蛋白和EGFR-TKI三靶的效应，封锁了EGFR通路活化中涉及的多个通道。此次ESMO大会上报道了针对该药的CHRYSALIS研究（NCT02609776）,研究为Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗EGFR 19Del或L858R突变的NSCLC患者的I期临床试验。分为梯度剂量组和剂量扩增组。在剂量摸索的第一阶段，纳入26例患者，最终确定了240mg Lazertinib联合1050mg Amivantamab（小于80kg）或1400mg Amivantamab（大于80kg）的剂量为最佳用药剂量。成为后续扩增组入组患者的使用剂量。

研究结果：进入扩增组后，继续纳入了两类患者：①EGFR初治患者；②奥希替尼耐药患者。所有患者接受两药治疗。此次结果汇报显示：

①在20例初治患者中，JNJ6372+Lazertinib的有效率可以达到100%！中位随访时间和持续治疗时间为7个月，中位无进展生存期仍未成熟。

②在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，疾病控制率达到60%，中位随访时间4个月，中位无进展生存期未成熟。在达到疾病缓解的16例患者中，有14例患者仍在临床治疗中。

安全性：常见的不良反应为皮疹、输液反应、甲沟炎、低蛋白血症、口腔炎、腹泻、便秘、头昏眼花和乏力等等。其中三级及以上不良反应的比例仅为11%，研究过程中有6%的患者因不良反应永久停药。不良反应中发生率最高的为皮疹，中位发生时间为16天，中位持续时间为29天，有1例患者因此永久停药。

四代靶向药—BLU-945

BLU-945是Blueprint Medicines公司研发的专门针对于奥希替尼耐药后继发的T790M/C797S共发突变及其他T90M耐药突变的四代EGFR-TKI药物。此次ESMO公布的是其临床前研究数据。但是细胞系和小鼠活体显示，BLU945对于EGFR19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S等奥希替尼耐药细胞系均有超强的敏感性，是非常具有希望的一款四代TKI药物。

HER3靶向新药patritumab deruxtecan

EGFR-TKI和铂类化疗失败后，敏感EGFR晚期NSCLC患者的治疗选择很少（2019年ASCO年会有报道靶向治疗耐药的EGFR突变患者HER3表达增加）。本次ESMO大会上，研究者报告了一项I期研究（NCT03260491）结果，该研究旨在评估patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg，一种靶向HER3的抗体药物偶联物）在经治NSCLC患者中的安全性和抗肿瘤活性。

57例患者接受了剂量递增和剂量扩展，其中56例患者可评估。2020年4月30日数据截止时，仍有28例患者在接受治疗，既往治疗方案中位数为4，90％患者既往接受过铂类治疗，既往EGFRTKI方案中位数为2，86％患者既往接受过奥希替尼治疗。47％患者有中枢神经系统转移病史。

研究结果：中位治疗时间为3.5个月，中位随访时间为5.4个月，确认的ORR为25%，有1例（2%）完全缓解，DCR为70%。HER3在几乎所有肿瘤中表达。在各类EGFR TKI耐药机制的患者中，均观察到了patritumab deruxtecan的疗效，包括EGFR C797S、MET 扩增、HER2突变、BRAF融合和PIK3CA突变。最常见的≥3级紧急不良事件是血小板计数降低（25％）和中性粒细胞计数降低（16％）。

EGFR 20ins突变

ZENITH20-2研究

本次ESMO年会上，ZENITH20-2研究公布了波齐替尼（16mg，口服，QD）在既往接受治疗HER2-20外显子插入突变（HER2 ex20ins）晚期非小细胞肺癌患者的结果。研究纳入90例患者，其中98%接受过含铂化疗，67%接受过免疫治疗，28%接受过抗HER2靶向治疗，中位接受过2个全身性治疗方案。

研究结果：74例可评估患者和总人群的ORR分别为35.1％和27.8％。中位DOR为5.1个月，DCR为70％，中位PFS为5.5个月。在大多数亚组中均观察到了应答。接受3种以上治疗31例患者的ORR为38.7％，中枢神经系统转移14例患者的ORR为28.6％。与治疗相关的最常见的3级及以上不良事件为皮疹（30％）、腹泻（26％）和粘膜炎症（14％）。波齐替尼与EGFR抑制相关的不良反应多于其他EGFR靶向药。

不良反应发生率比较

波齐替尼与T-DXd比较

与靶向HER2的ADC（抗体耦联）药物T-DXd（DS-8201）相比，波齐替尼疗效较差，耐受性也较差，有更多的患者因不良反应要减量或停药。

小结：波齐替尼治疗EGFR ex20ins疗效差，HER2 ex20ins疗效尚可，但不良反应较多，耐受性较差。

RAIN-701研究

Tarloxotinib是泛ERBB激酶抑制剂（EGFR/HER2/HER3）的低氧激活前药，可在缺氧条件下可释放有效不可逆活性代谢物（tarloxotinib-E），并优先将活性成分送至肿瘤细胞，理论上可减少不良反应。临床前研究显示Tarloxotinib-E对EGFR的抑制力度较HER2弱，而对NRG1融合抑制力度最高。本次ESMO大会首次公布了RAIN-701临床研究的初步结果。

研究结果：截至2020年6月12日，队列A、B、C分别有11例、11例和1例患者接受了Tarloxotinib治疗。所有可评估患者的DCR为60％（12/20）。治疗EGFR20ins，客观缓解率（ORR）为0%（0/11）；疾病控制率为55%（6/11）；治疗HER2突变，ORR为22%（2/9），疾病控制率为67%（6/9）。疗效有限。HER2突变组有3例患者治疗超过6个月，仍在继续治疗。有些患者疾病持久稳定，Tarloxotinib治疗没有累积毒性。

安全性：Tarloxotinib耐受性好，EGFR野生型相关的不良反应较少，多数治疗期间不良反应（TEAE）为1/2级。发生率>20％的不良反应为QT间期延长（60.9％），皮疹（43.5％），恶心（21.7％）和腹泻（21.7％）。3级治疗期间不良反应为QT间期延长（34.8％），QT间期延长患者未见有心律不齐，皮疹（4.3％），腹泻（4.3％）和ALT（4.3％）增加。23例患者中有5例（21.7％）需要减少剂量，仅1例患者因输液反应终止治疗。

治疗后肿瘤变化瀑布图

Tarloxotinib治疗持续时间

小结：Tarloxotinib治疗EGFR ex20ins基本无效，HER2 ex20ins疗效尚可，耐受性较好，但要注意QT间期延长。

Mobocertinib（TAK-788）

Mobocertinib（TAK-788）是一种口服EGFR/HER2抑制剂。既往研究显示，Mobocertinib的II期研究推荐剂量（RP2D）为160mg qd。本次ESMO大会，研究者公布了mobocertinib在一项开放标签、多中心研究中的疗效和安全性结果。

研究结果：报道了28例接受160mg剂量Mobocertinib（TAK-788）治疗的EGFR ex20ins晚期非小细胞肺癌患者数据，86%的患者至少接受过2个全身性治疗方案，43%的患者有脑转移。治疗中位时间12个月（13个治疗周期）时，7例患者仍在接受治疗。确认的ORR（PR）为43％（12/28），DCR为86％（24/28）。确认PR的12例患者的中位缓解持续时间为14个月。中位PFS为7.3个月，12个月PFS率为33％。在EGFR 外显子20插入多种突变类型患者中，均观察到了应答。

安全性：在28例患者中，研究者评估的最常见的任何级别治疗相关不良事件（＞25%）为：腹泻（82％）、皮疹（46％）、恶心（39％）、食欲下降（39％）、呕吐（36％）、甲沟炎（29％）；≥3级TRAE（≥5％）：腹泻（32％）、恶心（11％）、脂肪酶增加（7％）、淀粉酶（7％）、口腔炎（7％）、呕吐（7％）。最常见的TRAE是：腹泻（83％）、恶心（43％）、皮疹（33％）、呕吐（27％）；≥3级TRAE：腹泻（21％）和脂肪酶增加（5％）。

小结：TAK-788治疗EGFR ex20ins疗效较好，HER2 ex20ins疗效未知，耐受性较好，但要注意腹泻。

HER3靶向新药patritumab deruxtecan

见上述，U3-1402治疗多药耐药EGFR突变患者，客观缓解率25%

小结：Patritumab deruxtecan（U3-1402）对各种EGFR耐药变异疗效尚可，耐受性较好，但要注意间质性肺病。

靶向联合抗血管

ACTIVE研究

ACTIVE研究：阿帕替尼/安慰剂联合吉非替尼治疗携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC：一项多中心、随机、双盲III期临床研究(LBA50)ACTIVE研究的数据未超过RELAY研究的数据。

既往研究显示联合血管靶向治疗可以提高EGFR-TKI的疗效。ACTIVE研究是第一个III期试验，旨在探索口服血管靶向药物——阿帕替尼/安慰剂联合吉非替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC的疗效及安全性。

研究方法：初治且携带19del或21L858R突变的患者按照1:1的比例接受阿帕替尼500mg联合吉非替尼/安慰剂250mg治疗。研究基于EGFR突变类型、性别、PS评分进行分层。主要终点为独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点为研究者评估的PFS、OS、ORR、DOR及安全性等。基于二代测序技术分析基线及进展后的标本，以分析与疗效有关的标志物及耐药机制。

研究结果：共计313例患者入组，其中联合治疗组和单药治疗组分别入组157例和156例患者，中位随访时间为15.8个月。联合治疗组和单药治疗的PFS分别为13.7个月和10.2个月(HR = 0.71, 95% CI 0.54-0.95; P= 0.0189)。研究者评估的结果同样发现，联合治疗提高了患者的PFS (HR = 0.71, 95% CI 0.53-0.95)。两组的ORR分别为77.1%和73.7% (P=0.5572)。携带19del的患者具有更好的疗效，两组的HR分别为0.67和0.72。基于二代测序的数据发现，携带TP53突变的患者，PFS获益略微更加显著，进一步分析发现，携带TP53第8号外显子突变的患者，从双靶向治疗中获益明显 (HR = 0.24, 0.06-0.91)，两组3-4级不良反应除了高血压和蛋白尿在联合治疗组发生率更高外(46.5%; 17.8%)，其他不良反应发生率相似。未出现非预期的不良反应。

ALK篇概要

1. ASCEND-8研究(亚洲)：塞瑞替尼450mg随餐服用，3年OS 93%

2. CROWN研究：劳拉替尼一线，PFS显著延长

3. Lorlatinib首次治疗进展后继续用药能够带来更长的OS获益

4. ALTA-1L研究：Brigatinib颅内疗效惊艳

5. ALTA-1L研究：亚洲人群，mPFS 24.0个月

ASCEND-8研究

之前ASCEND-4研究，塞瑞替尼750mg空腹的疗效也非常好的。但使用750mg空腹剂量，有很多患者因为毒性而暂停药物或者进行减量。ASCEND-8研究的设计是要看看减少剂量之后，对塞瑞替尼的疗效和安全性产生了什么样的影响。

ASCEND-8是一个随机对照临床试验、对照组采用了750mg空腹模式，然后再加上两个试验组，一组是600mg，一组是450mg。600mg组和450mg组与750mg最大的不同在于塞瑞替尼是在餐后随餐来使用。所以在这样的剂量下我们主要是看食物对这个药物的影响，是不是有了随餐服用之后能够延缓药物的吸收，让低剂量随餐来达到更好的效果和减少它的毒性。

研究设计

os曲线图

今年ESMO上，对比塞瑞替尼450mg随餐与750mg空腹疗效和安全性的ASCEND-8研究亚洲人群数据首次向全球公布。截至数据截止（2020年3月6日），74例初治的亚洲患者构成了亚洲亚组（450mg随餐组，n=29；600mg随餐组，n=19；750mg空腹组，n=26）。基线时，450mg随餐组比750mg空腹组有更多的脑转移患者（44.8% vs 26.9%），而除性别、脑转移/骨转移（450mg组脑/骨转移发生率更高）外，各组间亚洲人群基线特征无显著差异，因此，尽管研究为I期临床研究，但各组间具有可比性。数据截止时，亚洲亚组有38名（51.4%）患者仍在进行治疗，停止治疗的最常见的原因是疾病进展（25/74，33.8%）。

BIRC评估的PFS、DOR曲线

最新结果显示，ASCEND-8研究中的亚洲亚组，塞瑞替尼450 mg/d随餐组3年PFS率高达58.9%。目前最长随访时间已经超过38个月，经盲法独立评审委员（BIRC）评估，塞瑞替尼450mg随餐组的中位PFS和中位总生存期（OS）仍未达到，3年OS率高达93.1%。塞瑞替尼450 mg/d随餐组的DCR高达96.6%，ORR高达82.8%。

安全性方面，和750mg空腹组相比，450mg随餐组可显著降低胃肠道AE发生率。450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组任意级别胃肠道AE（恶心、腹泻和呕吐）的发生率分别是82.8%、78.9%和96.2%。三组中各有1例（3.4%）、1例（5.3%）和2例（7.7%）患者发生3/4级胃肠道AE。

CROWN研究

ALK酪氨酸酶抑制剂（TKI）已经从一代研发到三代，并都在国外获批上市。从适应证和指南推荐来看，一代、二代ALK-TKI都可用于一线治疗，其中二代药阿来替尼为优选。在ESMO大会上公布了CROWN研究结果，三代ALK-TKI也向一线进击，ALK重排一线治疗即将呈现“三代同堂”之势。

研究结果：这项III期研究纳入了296例初治的ALK重排阳性晚期NSCLC患者，一线使用劳拉替尼或克唑替尼进行治疗。经过18.3个月的中位随访时间，结果显示，根据盲化的独立评审委员会（BIRC）评估，劳拉替尼显著性延长了中位PFS（未达到 vs 9.3个月），降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR 0.28，P＜0.001）。比阿来替尼创造的0.43的HR值还要高，历史巅峰。

根据研究者分析，劳拉替尼同样延长了中位PFS（未达到 vs 9.1个月，HR0.21），并且颅内的客观缓解率（ORR）达到83%之高，远超过克唑替尼组的23%。其中，有71%（12例）具有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解（CR），体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。与目前的ALK靶向药数据相比，毫不逊色并有望超高。期待最终的OS结果的成熟，届时将带来ALK领域的一次洗牌。

劳拉替尼进展后继续用药

在正在开展的Ⅱ期临床试验中（NCT01970865）已经证实，第三代ALK TKI Lorlatinib用于初治和经治的ALK阳性NSCLC患者，能够带了整体的疗效获益以及颅内的抗肿瘤活性。基于该研究，研究者开展了一项回顾性分析，以评估Lorlatinib治疗进展后继续用药潜在的临床获益。研究共纳入102例患者，在A组（先前仅接受克唑替尼±化疗）中，75%（21/28）的患者治疗进展后继续接受了Lorlatinib，疾病进展后的中位治疗持续时间为11.8个月，整体的中位治疗持续时间为32.4个月。在B组（先前接受≥1个第二代ALK TKI±化疗）中，75.7%（56/74）的患者进展后继续治疗，疾病进展后的中位治疗持续时间为5.7个月，整体的中位治疗持续时间为16.4个月。在B组中，进展后继续接受Lorlatinib治疗患者的中位OS为26.5个月，而进展后未接受Lorlatinib治疗的患者则为14.7个月；在A组，疾病进展后接受和未接受Lorlatinib治疗患者的中位OS分别为未达到和24.4个月。该回顾性的分析结果表明，大部分患者在疾病进展后继续接受了Lorlatinib治疗，同时相比未接受治疗的患者具有更长的中位OS。（1302P）

ALTA-1L研究—颅内疗效

ALTA-1L研究先前公布的结果显示，在先前未接受ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中，相比克唑替尼，Brigatinib能够带来显著的PFS的获益（BIRC评估的中位PFS：24.0 vs11.0个月，HR=0.49,P＜0,0001），同时在意向治疗人群中，Brigatinib同样能够显著改善患者的颅内PFS（iPFS；HR=0.42,P=0.0006）。本次ESMO年会上，ALTA-1L研究更新的颅内疗效数据公布。

研究结果：数据截止2019年6月28日，在意向治疗人群中，Brigatinib组BIRC评估的中位iPFS为32个月，克唑替尼组为24个月。在基线伴有脑转移的患者中，BIRC评估的中位PFS，两组分别为24个月和6个月（HR=0.31，P＜0.0001）,2年的iPFS率分别为48%和15%。经确认的iORR，两组分别为66%和16%（P＜0.0001）；对于有可测量脑转移病灶的患者，两组的iORR分别为78%和26%（P=0.0014）。更新的研究数据表明，Brigatinib相比克唑替尼表现出更为优越的颅内疗效。（1300P）

ALTA-1L研究—亚洲数据

ALTA-1L（NCT02737501）第二次中期分析（IA2）报告一线使用ALK TKI治疗ALK + NSCLC在亚洲和非亚洲患者中布加替尼 vs 克唑替尼的最新数据。随机抽取275例患者，108亚洲（布加替尼/克唑替尼，n = 59/49），167非亚洲（n = 78/89）；CNS发生率为33%和28%。

结果显示：在亚洲人群中，BIRC评估的布加替尼中位的PFS（mPFS）为24.0 mo（95%CI18.4-未达到[NR]），而克唑替尼mPFS为11.1 mo（9.2-15.6）（HR0.38 [95%CI 0.22-0.65] ;P= 0.0006）。在亚洲人中，（布加替尼/ 克唑替尼）已确认的ORR（95%CI）为78%（65-88）/ 71%（57-83），P= 0.3397; 在非亚洲人群中，为71%（59-80）/ 56%（45-67），P= 0.0556。在亚洲和非亚洲地区，布加替尼组iPFS的持续时间均更长。亚洲人和非亚洲人的安全性状况相似。（1304P）

ROS1/NTRK篇概要

1. 恩曲替尼-ROS1：ORR，67.1%；DoR 15.7个月；PFS 15.7个月

2. 恩曲替尼：NTRK /ROS1 阳性伴CNS转移，具有良好颅内效果

3. 拉罗替尼-NTRK：ORR为71%；CNS转移ORR为57%

恩曲替尼-ROS1

Entrectinib是强力的、选择性、具有CNS活性的ROS1 TKI，先前的来自三项Ⅰ/Ⅱ期研究（ALKA-372-001,STARTRK-1,STARTRK-2）结果证实了Entrectinib在ROS1融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性数据，本次大会上公布了长期随访的数据（数据截止2019年5月1日）。三项研究共纳入161例患者，接受entrectinib 600mg每天一次。

结果显示：中位随访：15.8个月（范围0.1–43.2）。ORR，67.1%（95%CI59.3-74.3）；14例（8.7%）获得CR，94例（58.4%）PR，14例（8.7%）SD，15例（9.3%）PD。DoR中位数为15.7个月（95%CI 13.9-28.6）；PFS中位数为15.7个月（95%CI 11.0-21.1）；在接受过免疫治疗的亚组中（n = 24），ORR为70.8%（95%CI 48.9-87.4）。在基线时由研究者评估的CNS转移患者中，ORR为62.5%（95%CI48.6-75.1）。安全概况与先前报道的相似。（1287P）

恩曲替尼-NTRK / ROS1

研究纳入来自三项Ⅰ/Ⅱ期研究（ALKA-372-001,STARTRK-1,STARTRK-2）的患者数据。

研究结果：在13例NTRK融合阳性NSCLC患者中，8例患者基线伴有脑转移，其中5例先前接受过脑部放疗。8例患者接受Entrectinib治疗的ORR为62.5%（5/8），包括3例完全缓解和2例部分缓解，颅内的中位DOR尚未达到，中位PFS为8.9个月。

在纳入的161例ROS1融合阳性NSCLC患者中，46例患者基线伴有CNS转移，其中27例患者先前接受过脑部放疗。46例患者接受Entrectinib治疗的ORR为52.2%（24/46），包括8例完全缓解和16例部分缓解。治疗的中位DOR为12.9个月，中位PFS为8.3个月。

研究结果提示Entrectinib在NTRK或ROS1融合阳性NSCLC伴基线脑转移的患者中具有良好的颅内疗效。 （1288P）

拉罗替尼-NTRK

Larotrectinib是一种具有中枢神经系统（CNS）活性且高度选择性的EMA和FDA批准的TRK抑制剂，在多种癌症中显示出79%的客观缓解率（ORR）和35.2个月的中位反应持续时间（DoR）。本次报告了接受larotrectinib治疗的肺癌患者的最新数据。

招募了14例转移性TRK融合肺癌患者：13例非小细胞肺癌和1例小细胞肺癌。中位年龄为52岁（范围为25-76）。11例NTRK1 融合，3例 NTRK3融合。7名患者发生了基线CNS转移。患者平均接受了三种先前的治疗（范围1-5）；9例患者接受了≥2次既往治疗。患者连续28天服用Larotrectinib 100 mg BID。

结果显示：拉罗替尼的ORR为71%（95%CI 42-92%）：1例患者有CR，9例具有PR，3例SD，1例PD。中枢神经系统转移患者的ORR为57%（95%CI 18–90）。总的DoR从1.9个月-28.7个月不等。尚未达到中位无进展生存期（PFS）（范围1.8–30.3 +个月），估计12个月的PFS率为69%。Larotrectinib的耐受性良好，治疗中出现的不良事件主要为1-2级。（1289P）

MET篇概要

1. VISION研究：ORR为44.5%

2. GEOMETRY mono-1研究：卡马替尼治疗经免疫治疗患者ORR 57.9%

3. Capmatinib（MET抑制剂）联合Nazartinibl（第三代EGFR TKI）

VISION研究

多队列的Ⅱ期VISION研究评估了MET抑制剂Tepotinib用于MET改变NSCLC中的疗效，同时该研究也是目前规模最大的通过液体活检和组织活检发现MET 14外显子跳跃突变NSCLC的研究。本次ESMO年会上，研究者报告了VISION研究队列A中整体意向治疗人群的疗效结果。

研究结果：数据截止2020年1月1日，队列A共纳入152例患者，在146例可评估人群中，IRC评估的ORR为44.5%，INV评估的ORR为54.8%。在液体活检阳性的患者（n=95）中，IRC和INV评估的中位DOR分别为9.9个月和14.0个月，中位PFS均为8.5个月；在组织活检阳性的患者（n=84）中，IRC和INV评估的中位DOR分别为12.4个月和16.4个月，中位PFS分别为11.0个月和12.2个月。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件的发生率为27.6%，11.2%的患者因治疗相关不良事件中断治疗，最常见的原因为外周性水肿（4.6%）。（1283P）

GEOMETRY mono-1研究

在2期GEOMETRY mono-1研究中，卡马替尼在未接受过治疗的METex14 NSCLC 中ORR为68%，接受过一/二线治疗的患者ORR 为41%。本研究评价卡马替尼治疗经免疫治疗的患者的疗效。研究纳入69例METex14 NSCLC。其中，有19例曾用过IO（中位年龄71岁；女性63.2%；从不吸烟者63.2%），有50例没有用过IO（中位年龄71.5岁；女性56%；从不吸烟者56%）。两组的平均肿瘤突变负荷＜10 mut / mb，在19例既往IO患者中，有9例接受IO一线治疗，10例二线接受 IO单一治疗。14/19对IO无反应。先前IO的PFS中位数为3.29个月（95%CI 2.10-5.16）。

结果显示：卡马替尼治疗接受和未接受过IO治疗的患者ORR分别为：57.9%（n = 11/19; 95%CI 33.5-79.7）和34%（n = 17/50; 95%CI 21.2-48.8） ; DOR中位数分别为11.20个月（95%CI 3.35-NE）和7.16个月（95%CI 4.17-11.14）。没有发现间质性肺疾病/肺炎的风险增加。（1285P）

Capmatinib联合Nazartinibl

本项多中心的Ⅰb/Ⅱ期研究旨在探索Capmatinib（MET抑制剂）联合Nazartinibl（第三代EGFR TKI）用于EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。研究分为三组，伴有任何T790M/MET改变的经治患者（组1）、未经治疗的T79OM阴性、任何MET改变的患者（组3）。数据截止2019年2月5日，组1和组3分别纳入了52和47例患者。在经治组1患者中评估的ORR为28.8%，未经治疗组3患者的ORR为61.7%，MET阳性（IHC 3+和/或基因拷贝数≥4）患者的ORR为43.5%，MET阴性患者的ORR为27.9%。安全性方面，发生频率≥30%的任何级别治疗相关不良事件（组1，组3）为外周性水肿（50%，57.4%）、恶心（42.3%，48.9%）和腹泻（23.1%，46.8%）。（1284P）

KRAS篇概要

KRAS G12C：AMG510客观缓解率为32.5%，疾病控制率88.1%

AMG510

今年ESMO年会报道了AMG 510的I期临床研究的更新数据。虽然数据不惊艳，但对比二线标准化疗药多西他赛历史数据已经很优秀而安全性更好。

研究结果：在59例患者的客观缓解率为32.5%，疾病控制率88.1%，71.2%的患者在治疗最初的6周可观察到肿瘤不同程度的退缩。而接受960mg剂量的34例患者的客观缓解率为35.3%，疾病控制率91.2%。59例患者的中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，19例部分缓解的患者中位持续缓解时间为10.9个月，33例疾病稳定的患者中位持续稳定时间为4个月。

安全性：发生率在10%及以上的不良反应为腹泻（25.4%）、ALT和AST升高（各20.3%）、疲劳（10.2%）、恶心（10.2%）。1例4级ALT升高患者通过降低AMG 510剂量和类固醇治疗得以改善。值得注意的是虽然近90%的患者先前接受过免疫治疗，但AMG 510与EGFR/ALK/RET靶向药不一样，不会因为先免疫后靶向而增加毒性。

长三角肺癌协作组

为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。

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