关于circRNA，你想知道的都在这儿了……

环状RNA（circRNA）作为新兴的研究热点，其发现却已经有了几十年的历史。今天梦熊就给大家捋一捋circRNA的相关内容，对于想设计课题，写标书的小伙伴们可以稍作参考。

一、circRNA的简介

circRNA是区别于传统线性RNA的一类新型RNA，具有闭合环状结构，大量存在于真核转录组中。大部分的环状RNA是由外显子序列构成，在不同的物种中具有保守性，同时存在组织及不同发育阶段的表达特异性。由于环状RNA对核酸酶不敏感，所以比线性RNA更为稳定，这使得环状RNA在作为新型临床诊断标记物的开发应用上具有明显优势。此外，环状RNA在细胞内和lncRNA一样、mRNA起到miRNA海绵的作用。circRNA作为竞争性內源RNA（ceRNA），能竞争性结合miRNA，从而调控miRNA靶基因的表达。

二、circRNA的形成

关于环状RNA的形成，一种模型认为pre-RNA 的转录过程中由于RNA发生了部分折叠，拉近了原本非相邻的外显子，从而发生了外显子跳跃( exon skipping ) ，使得被跨越的区域形成了环形RNA中间体，进一步通过套索剪接形成由外显子构成的环形RNA分子。另一种模型认为，位于内含子区域的反向互补序列导致了内含子区域配对介导反向剪接从而形成环形RNA分子。

2013年北卡罗来纳大学医学院的Jeck WR等提出了circRNA发生的两种模型：套索驱动的环化(lariat-driven circularization)和内含子配对驱动的环化(intron-pairing-driven circularization)。它们生成的第一步是不同的：套索驱动的环化由外显子组成的剪接供体和剪接受体共价结合，而内含子配对驱动的环化则由2 个内含子互补配对结合，从而形成环状结构。在接下来的步骤中，这两种模型的过程基本一致，即：剪接体切除剩余内含子和形成circRNA。

2016年2月份，长链非编码RNA研究专家陈玲玲课题组，在《Nature reviews molecular cell biology》上发文，表示真核细胞中的circRNA来源于mRNA前体（pre-mRNA）的反向剪接而成的。

三、circRNA的类型

• annot_exon：断裂点位于已知基因的某个外显子的起始点，以及另外一个外显子的终止点。这类circRNA的序列有断裂点之间的外显子序列构成。

• one_exon：这类circRNA由单独一个外显子序列构成。

• exon_intron：这类circRNA的断裂点不一定在基因的某个外显子的起始位点处，其包含了从起始点到断裂点终止位点间的所有碱基。

• inronic：该circRNA位于已知基因的某个内含子内，其序列由断裂点之间的序列构成。

• antisense：circRNA由已知基因的反义链上的碱基构成。

• intergenic：circRNA由已知基因之间的断裂点内序列构成。
  

四、circRNA的特征

• circRNA无PolyA的尾巴

常规线性的RNA有一些多聚A的尾巴，而circRNA是闭合的环状RNA，其大部分均是由外显子构成的，所以并无多聚A的尾巴。

• 大多数circRNA是由外显子环化而成，而有部分circRNA是由内含子环化而成的套索结构（lariat）。

• circRNA具有高度保守性
  

• 大多数circRNA无编码能力

环状RNA也因此被定义为一类新型非编码RNA。很多circRNA是由蛋白编码基因产生，比如circFoxO3，它是由FoxO3转录的，但转录形成的circFoxO3无编码能力。但是circRNA是有可能编码多肽的，有些circRNA由于可能含有某些特殊RNA原件，能稳定编码上百个氨基酸的多肽。南京医科大学Li教授团队开发的circRNA数据库（circRNADb），就是预测circRNA编码能力的。

• circRNA的细胞定位和稳定性
绝大多数circRNA在细胞浆中富集，其丰度有时甚至比相应的线性mRNA高10余倍，这可能是由于环状RNA比线性RNA更稳定造成的。核酸酶通过识别线性RNA分子末端进而发挥降解作用，而环状RNA是一个闭合的环型结构，因此对核酸酶具有高耐受性，最终导致其丰度有较高的维持。

• circRNA的降解
  

circRNA含有大量的miRNA应答原件（MREs），它能与AGO蛋白形成RNA诱导沉默复合体（RISC）的催化核心，最终导致circRNA降解。

五、circRNA的生物学功能功能

这部分内容，说白了是对我们课题设计等是最重要的。研究circRNA关键是研究它直接或间接参与的功能了。

• circRNA通过miRNA发挥功能

由于circRNA并无蛋白编码的能力，所以其无法通过编码功能蛋白实现生物学功能。但是，circRNA和lncRNA、mRNA一样，富含大量的miRNA的结合位点，进而吸附miRNA，调控miRNA下游靶基因的表达。

• circRNA通过蛋白发挥功能

circRNA同其他的RNA一样，可以结合到某些RNA结合蛋白上，从而直接调控这些蛋白的功能。比如，circRNA结合某个转录因子上，占据了转录因子与基因启动子的结合位置（空间），导致基因转录抑制。

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