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又双叒叕,这个新兴科研热点今天再次背靠背发表两篇Nature,基金多达5000多万

The following article is from 科研讲坛 Author 远方

公众号之前为大家推送过两篇文章——《两篇主刊研究方向不同,但都涉及到了这个热点,赶快了解一下吧》和《这个研究方向的国自然资助项目,居然比去年翻了6倍》。在这两篇文章中,作者详细的从论文发表和基金方面分析了铁死亡这个近年来非常火爆的科研热点。

这才过去没多久,1021日,铁死亡这个热点再次背靠背登顶Nature。今天我们再次来看看铁死亡这个论文和基金双丰收的科研热点。

通过对今年国家自然科学基金进行搜索,发现铁死亡这个新兴科研热点近年的基金资助项目和金额急剧攀升,今年中标项目多达73个,资助金额为3094.7万元。


2016年,铁死亡才首次出现在国自然基金申请中,是由西南医科大学吕沐瀚副教授申请,申请题目是hTERT促进p53泛素化挽救氧化应激条件下肿瘤细胞铁死亡的分子机制研究,资助金额为61万。


除了基金上资助额度急剧增加,铁死亡这个新兴科研热点在论文发表上也屡传佳绩。1021日,Nature期刊背靠背发表的两篇论文,共同揭示了一个新的铁死亡抑制子FSP1

研究背景:铁死亡是近几年才发现的一种铁依赖性的,以细胞内活性氧堆积为特征的程序性细胞死亡方式。先前有研究表明脂质过氧化物酶GPX4能够将细胞中的过氧化脂质转变为无毒性的类脂醇,因而抑制铁死亡的发生。此外,有学者发现GPX4的抑制剂能够诱导肿瘤细胞发生铁死亡,因此肿瘤的发生。然而,不同肿瘤细胞系对GPX4的抑制剂反应效果相差巨大,这暗示细胞中还存在其他的铁死亡抑制子,今天的两篇Nature就这个重要的科学问题进行了探究。

第一篇论文的题目是The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis,通讯作者是加州大学伯克利分校的James A. Olzmann教授。


研究结果:为了探究铁死亡的其他抑制子,作者使用CRISPR/Cas9方法进行全基因组筛选。发现当敲除FSP1蛋白时,肿瘤细胞对GPX4抑制剂RSL3的抵抗消失,铁死亡程度大量增加。


为了进一步确定这个结果,作者在骨肉瘤细胞系U-2 OS中敲除了FSP1。发现在对照中,细胞对GPX4抑制剂RSL3抵抗;在FSP1敲除组中,细胞对GPX4抑制剂RSL3抵抗消失,这表明FSP1是一个全新的铁死亡抑制子。


接下来作者探究FSP1抑制铁死亡的具体机制FSP1在细胞中最主要的功能是作为NADH依赖的CoQ氧化还原酶,能够将CoQ转变为亲脂性抗氧化剂RTA和艾地苯醌。因此,作者猜想FSP1抑制铁死亡依赖于其CoQ氧化还原酶活性为此,作者将FSP1(E156A)位点进行突变,使之丧失酶活性。通过在FSP1缺陷细胞中进行回补实验,作者发现当回补FSP1 (E156A)突变质粒时,CoQ产生减少,铁死亡程度保持较高水平。但是回补FSP1 (WT)质粒时,CoQ产生增加,铁死亡受到明显抑制。这表明FSP1抑制铁死亡依赖于其CoQ氧化还原酶活性。


接着,作者探究FSP1与肿瘤细胞对GPX4抑制剂应答之间的关系。通过对800多种肿瘤细胞系中FSP1基因表达和药物抵抗进行测定,作者发现FSP1表达越高,肿瘤细胞的铁死亡抵抗程度增加。


最后,作者探究FSP1介导的铁死亡抵抗在肺癌发生过程中的作用。给SCID小鼠接种FSP1缺陷的H460肿瘤细胞后,使用铁死亡抑制剂Fer1不能抑制肿瘤生长;但是当接种GPX4FSP1双缺陷细胞时,Fer1抑制肿瘤生长。这表明FSP1促进肿瘤的发生是一种不依赖于GPX4抑制铁死亡的途径。


总结这篇文章,作者发现FSP1通过其CoQ氧化还原酶活性抑制铁死亡,是一个全新的铁死亡抑制子。

第二篇论文的题目是FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor,通讯作者是德国环境健康研究中心的Marcus Conrad教授和维尔茨堡大学的José Pedro Friedmann Angeli教授。


研究结果:为了找到新的铁死亡抑制子,作者利用铁死亡抵抗的细胞系MCF7构建cDNA文库。随后通过表达克隆结合基因组测序的方法进行鉴定,作者发现这些抵抗的细胞中大量表达GPX4FSP1蛋白,这暗示FSP1可能是铁死亡的抑制子。随后作者在细胞中进行验证,发现GPX4缺陷后,铁死亡程度增加,但是回补FSP1后,能够明显抑制铁死亡的发生,这证实FSP1是一个全新的铁死亡抑制子。


接下来作者探究FSP1抑制铁死亡的机制。由于铁死亡最终都是由于脂质过度氧化引起的,因此,作者检测了FSP1对脂质氧化的影响。结果显示,在GPX4缺陷的细胞中过表达FSP1能够促进脂质氧化,这表明FSP1增加脂质氧化。


由于FSP1具有CoQ氧化还原酶活性,因此,作者接下来探究FSP1促进脂质氧化是否依赖于其酶活性。在WT HT1080细胞中过表达FSP1明显抑制铁死亡发生,但是在CoQ生物合成酶COQ2缺陷的HT1080细胞中过表达FSP1时,铁死亡程度则不受影响。这表明FSP1通过其CoQ氧化还原酶活性抑制脂质氧化和铁死亡。


最后,通过对10000多种药物化合物进行筛选,作者发现iFSP1可以作为FSP1的特异性抑制剂。而且使用该抑制剂处理细胞后,能够明显增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性,这为肿瘤的治疗提供新的策略。


总结这篇文章,与前一篇文章类似,该论文也发现FSP1是一个新的铁死亡抑制子,并且还筛选出了FSP1的特异性抑制剂,为肿瘤治疗提供新的策略。

可以看到,这两篇论文使用不同的筛选体系,均发现FSP1这个重要的铁死亡抑制子,这为肿瘤的治疗提供新的靶点和治疗策略。

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