10月7日，诺贝尔生理学与医学奖授予给美国科学家威廉·凯林（ William G. Kaelin, Jr.）、格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）以及英国科学家彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe），表彰他们在“细胞如何感知和适应氧气供应”方面所做的杰出贡献。今年该研究方向获得诺奖对于笔者来说的确是意料之中的事情，不知大家是否还记得笔者在今年3月份给大家分享过一篇稿件——《两篇science背靠背，新的研究热点或将开启》。在文中，笔者充分分析了氧气通过其新的感受器KDM6A控制细胞命运，也预测过该方向会是新的热点。可以看到，其中一篇science是今年的诺奖得主威廉·凯林发表的。
笔者赘述这么多一方面是看到今年诺奖感慨而发，另外一方面是想说高水平期刊既然同期多篇类似的文章，说明那个方向真的会是后续研究的热点。为此，笔者今天再给大家分享三篇于2019年10月10日（北京时间）背靠背发表的Nature文章。研究背景：这三篇文章研究内容相似，都是揭示RNA剪接与癌症发展之间的关系。众所周知，RNA剪接是指从DNA模板链转录出的最初转录产物中除去内含子，并将外显子连接起来形成一个连续的RNA分子的过程。RNA剪接需要多种剪接因子(snRNP)参与，已有大量研究表明，剪接因子突变与人类多种癌症发生发展密切相关，但是其中的具体机制目前还不清楚，这三篇Nature文章就围绕这一重大问题进行探究。第一篇论文的题目是Spliceosomal disruption of the non-canonical BAF complexin cancer，通讯作者为美国哈钦森癌症研究中心的Robert K. Bradley教授和美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Omar Abdel-Wahab教授。
研究结果：SF3B1是一种常见的RNA剪接因子，其突变参与到多种癌症的发生。为了探究其中的机制，作者通过crispr筛选结合泛癌症剪接分析，发现SF3B1突变会诱导BRD9异常剪接，导致BRD9毒性外显子形成。
接下来作者探究SF3B1突变诱导BRD9毒性外显子形成的机制。由于SF3B1属于U2 剪接因子，该类型剪接因子主要识别3’端剪接位点。因此，作者对其剪接位点进行探究，发现SF3B1突变后，能够识别BRD9基因中的一个闭合分支位点。当该位点突变后，BRD9毒性外显子将无法形成，这表明突变的SF3B1识别异常剪接位点，从而导致BRD9毒性外显子形成。
随后，作者探究BRD9毒性外显子形成后对细胞功能的影响。先前的研究指出，BRD9能够与GLTSCR1和GLTSCR1L形成非经典的BAF复合物（ncBAF），因此，作者猜想BRD9毒性外显子将会影响ncBAF形成。通过免疫共沉淀实验，作者发现BRD9毒性外显子的确会影响ncBAF的形成和定位。
由于ncBAF与肿瘤发生发展密切相关，并且SF3B1突变诱导的BRD9错误剪接抑制ncBAF形成。因此，作者接下来探究BRD9与肿瘤发生发展的关系。通过皮下荷瘤模型，作者发现敲低BRD9后，肿瘤的生长显著增加；使用crispr修复BRD9错误剪接时，肿瘤的生长减缓。这表明SF3B1突变会诱导BRD9错误剪接，导致BRD9毒性外显子产生，扰乱ncBAF复合体形成，促进肿瘤发生。
第二篇文章的题目是The U1 spliceosomal RNA is recurrently mutated in multiplecancers，通讯作者为加拿大多伦多大学Lincoln D. Stein教授。
研究结果：为了探究剪接因子突变肿瘤发生发展之间的关系，作者对37种肿瘤类型的2583个肿瘤样本进行全基因组测序，发现在U1 RNP的第三个碱基上存在一个极易突变的位点（A-C），该位点突变后，导致A-U配对错误的变成C-G配对。
由于U1 RNP主要识别5’端剪接位点，参与多种RNA剪接过程。当其突变后，导致新的剪接模式出现，不仅会诱导抑癌基因失活，还会激活癌基因，从而促进多种癌症的发生。
最后，结合临床分析，作者发现剪接因子U1 snRNP A-C突变与肝癌和慢性淋巴白血病的发生密切相关。癌症生存预后分析也发现，在白血病患者中，U1 snRNP突变的病人呈现出更低的生存率。
第三篇文章的题目是Recurrent non-coding U1-snRNA mutations drive crypticsplicing in Shh medulloblastoma，通讯作者为加拿大多伦多大学病童医院的Michael D. Taylor教授。
研究结果：癌症中复发的体细胞单核苷酸变异(SNVs)与多种癌症密切相关，但是其突变是否会影响儿科肿瘤的发生目前还不清楚。为了探究这个科学问题，作者通过测序发现常发于儿童颅内恶性肿瘤——成神经管细胞瘤中U1 RNP的第三个碱基极易发生突变（A-G）。该位点突变后，导致A-U配对错误的变成G-C配对。
随后作者探究U1 RNP A-G突变与成神经管细胞瘤发生直接的关系。通过收集临床病理数据进行生存分析，作者发现该位点突变后，病人生存率显著下降。而且抑癌基因TP53的功能也是依赖于该位点实现的，在该位点不突变的情况下，即使TP53突变，病人的生存率依旧很高。
接下来，作者探究U1 RNP A-G突变促进成神经管细胞瘤发生的机制。通过测序分析，作者发现U1 RNP A-G突变后，导致肿瘤细胞中RNA异常剪接，导致抑癌基因，比如PTCH1失活。与此同时，还能激活癌基因，比如GLI2和CCND2，进而诱导癌症的发生。
总结这三篇文章，都表明了剪接因子的突变能诱导抑癌基因失活，同时激活癌基因，从而导致肿瘤的发生。不仅揭示了剪接因子突变促进多种癌症发生的机制，而且为癌症的治疗提供新的思路，为癌症研究打开新的方向。
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