获得优青和杰青后，这位优秀的青年科学家再次在顶级期刊上发表论文

近些年来，国内免疫学的发展十分迅速，涌现出一大批杰出的科学家。其中中科院上海生物化学与细胞生物学研究所的王红艳研究员就是非常优秀的一位青年科学家。据了解，王红艳研究员1998年毕业于安徽医科大学临床医学专业，2010年起担任生化和细胞所研究员，分别于2014年和2018年获得优青和杰青资助。作为杰青获得者，王红艳研究员毫无疑问是我国的高端科技人才，在基础科研领域取得了不斐的成就。

12月24日，王红艳研究员和上海大学魏滨教授合作在《cell》子刊《IMMUNITY》杂志上在线发表题为Targeting 7-dehydrocholesterol reductase integrates cholesterol metabolism and IRF3 activation to eliminate infection的研究性论文，该文揭示参与胆固醇合成的7-脱氢胆固醇可以活化IRF3清除病毒感染，揭示了胆固醇代谢与天然免疫之间的联系，下面我们来看看这篇文章。

研究背景：胆固醇可通过甲羟戊酸途径合成，这一合成途径需要超过20种酶的参与。DHCR7（7-脱氢胆固醇还原酶）作为胆固醇合成的最后一步酶类，可催化7-脱氢胆固醇（7-DHC）生成胆固醇。先前已有研究指出胆固醇代谢与天然免疫之间存在联系，当机体受到病毒感染后巨噬细胞中STING-TBK1-IRF3信号通路激活使得一些抗病毒基因(如：IFN-I)的表达增强，IFN-I可以通过受体降低细胞内胆固醇的含量。但是否存在其他与胆固醇代谢相关的分子参与天然免疫目前还不清楚。

研究结果：为了寻找胆固醇代谢中参与抗病毒感染的关键酶，作者检测了VSV感染12h后肝脏组织中胆固醇代谢基因的表达情况。结果显示，感染后DHCR7的表达量显著下降。

那么DHCR7在抗病毒应答是否发挥作用？接下来作者在原代细胞中敲除dhcr7基因同时感染病毒，结果发现细胞中IFN-β的表达大大提高。并且dhcr7过表达降低了IFN-β信号通路上游IRF3蛋白的磷酸化。这说明dhcr7能够在病毒感染细胞后抑制IFN-β的产生。

为了进一步确定这个结果，作者分别用Ay9944（DHCR7酶抑制剂）和Tamoxifen（临床上用于治疗乳腺癌和卵巢癌的药物，对DHCR7酶活性有明显的抑制作用）处理病毒感染的巨噬细胞。结果显示Ay9944和Tamoxifen显著增强了IRF3的磷酸化，促进了IFN-β 的表达并且具有清除病毒的作用。

由于DHCR7在胆固醇合成途径中的作用是使用7-DHC合成胆固醇，这就导致我们产生一个疑问：它对于IFN-β的影响是因为7-DHC的积累还是胆固醇的降低？作者在DHCR7敲除的细胞中添加一种可溶性胆固醇MβCD-CH检测胆固醇对IFN-β的影响。结果显示胆固醇对IFN-β的表达量没有显著影响。

而加入7-DHC后明显增加了IFN-β，并且增强了IRF3的磷酸化和细胞的病毒清除能力。

接下来作者开始探究其中的机制。之前的研究发现PI3K可以激活IRF3，当作者比较PI3K抑制剂LY294002与对照组处理的DHCR7缺陷细胞时显示LY294002抑制了IFN-β表达量的增加。

而PI3K下游的效应蛋白是AKT家族成员，因此作者通过AKT敲除实验证明AKT在其中的作用。结果发现Akt3是7-DHC 积累的关键下游效应因子，在病毒感染细胞时时可以提高IFN-β的表达量。

那么AKT3如何影响IRF3的活化？免疫沉淀实验显示akt3与IRF3具有相互作用。作者构建了不同的点突变IRF3载体揭示akt3可以特异性增加 IRF3蛋白 ser385位点的磷酸化，实现IRF3的二聚化。

最后作者在体内验证DHCR7抑制剂对病毒的清除作用，实验结果证明抑制剂可以清除病毒，提高小鼠的生存率。

研究总结：该研究证明病毒感染时巨噬细胞中7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）的表达减少。 DHCR7缺陷或者加入7-脱氢胆固醇（7-DHC）可以促进IRF3的磷酸化，增强I型干扰素的生产。机制的研究发现7-DHC 通过AKT3影响IRF3蛋白Ser385位点的磷酸化和自身的二聚化，进一步促进干扰素的合成。而DHCR7抑制剂（AY9944和他莫昔芬）可以帮助细胞清除病毒感染。因此，DHCR7抑制剂和7-DHC是预防新兴或高致病性病毒潜在的治疗方法。

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